生酮飲食在代謝疾病治療的應用及方案研究進展

李鈺琦，周永波,2，單勇軍，黃世英，周立新，李 健,2,

（1.集美大學海洋食品與生物工程學院，福建廈門 361021；2.福建省海洋功能食品工程技術研究中心，福建廈門 361021；3.大洲新燕（廈門）生物科技有限公司，福建廈門 361006；4.廈門醫學院附屬第二醫院，福建廈門 361021）

生酮飲食（ketogenic-diet，KD）是一種高比例脂肪、低比例碳水化合物、適量蛋白質及其他營養素搭配的配方飲食，熱量主要來源于脂肪，碳水化合物僅提供極少部分熱量[1]。KD 通過減少碳水化合物的攝入來模擬人體饑餓狀態，使人體的能量需求從分解碳水化合物轉化為分解脂肪、脂肪酸氧化以及酮體的產生[2]。KD 有百年的臨床歷史，已成為藥物難治性癲癇的常用治療方法。同時，對阿爾茲海默癥[3]、腦腫瘤[4]、帕金森癥[5]等神經系統疾病也有一定療效。

KD 療法的前身是禁食，據文獻記載使用禁食來治療疾病已有2000 多年的歷史。1921 年，美國醫學協會大會上首次報道通過禁食治療26 例癲癇患者的事例，同年Wilder 提出KD 的概念。KD 在20 世紀20～30 年代被廣泛應用于治療癲癇，臨床數據顯示51%的患者在進行KD 療法后無抽搐發作，31%的患者得到明顯改善[6]。然而，隨著1938 年抗癲癇藥物苯妥因鈉的首次問世，用于治療癲癇的KD 療法受到了沖擊。由于治療癲癇藥物的副作用較大，2004 年我國開始引入KD 治療癲癇，經過摸索和改進，對難治性癲癇的有效率達到65%以上[7]。目前，國內外有關KD 的研究報道越來越多。一些國內大型KD 治療中心已達到了提供專業KD 治療的水準，但KD 在疾病治療方面的機理尚不明確，在全國范圍內推廣和應用還需更加科學地研究和規范[8]。本文分析了國內外論文與專利等資料，對KD 的發展、在代謝性疾病及神經退行性疾病治療的應用情況、飲食方案、不良反應及禁忌癥進行了總結性綜述，為KD 的作用機制研究、未來推廣和合理應用做了鋪墊與展望。目前已知的一些KD 在疾病方面的作用機制如表1 所示。

表1 KD 在疾病方面已驗證的作用機制[9]Table 1 Proven mechanism of ketogenic diet in disease[9]

1 KD 在疾病治療中的應用

由于現代人飲食中的凈碳水化合物和/或蛋白質攝入過多，容易導致胰島素和瘦素耐受癥，引起生化級聯反應，引發炎癥[10]和細胞損傷[11]。KD 通過采用高質量脂肪、低碳水化合物、低到中等蛋白質的飲食模式，使身體進入營養酮癥，讓身體以消耗脂肪而非葡萄糖作為主要能量來源，進而解決一系列健康問題及疾病。

1.1 調節代謝性疾病

KD 主要通過脂肪酸代謝產能，因此可以降低血脂及血糖濃度，從而降低血清胰島素水平[12]。動物和臨床研究表明，KD 可以降低總膽固醇及血液中的甘油三酯水平[13-14]，增加高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[15]。由于低水平的低密度脂蛋白具有更高的致動脈粥樣硬化活性，故KD 可以降低患心血管疾病的風險。此外，KD 還可以通過降低血液中胰島素/胰高血糖素比率[16]，從而有效控制血糖，達到治療糖尿病的目的。

1.1.1 Ⅱ型糖尿病 糖尿病已經逐漸成為繼心血管病、腫瘤之后嚴重威脅人類健康的第三大疾病。糖尿病人中超過90%屬于Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。?，采用飲食調節可以有效控制血糖。KD通過減少葡萄糖的攝取量降低血清胰島素水平，從而提高胰島素敏感性[17]。糖原合成激酶是抑制糖原合成酶活性的關鍵酶，當采用KD 時，糖原合成激酶（GSK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表達水平顯著提高，促進肝臟糖異生，同時KD 還可以促進脂質氧化[18]。KD 還可以降低糖化血紅蛋白（HbAlc）及三酰甘油的濃度，且不產生顯著的副作用[19]。朱兵等[20]報道KD 可以有效降低血糖血脂，改善糖耐量及血糖控制能力，提高胰島素敏感性。動物實驗表明，KD 在改善高血糖的同時，O-GlcNAc 修飾蛋白的表達發生改變[21]，參與肝臟脂肪形成的關鍵酶—脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A 羧化酶1 在KD 喂養的小鼠中也顯著減少[22]。此外，有報道稱KD 可以降低糖尿病小鼠的肝臟葡萄糖轉運體的基因表達[23]，葡萄糖轉運體2 的表達減少表明胰島素水平下降[24]，胰島素抵抗得到改善。糖尿病會引發糖尿病心肌病，糖尿病心肌病的發病機制主要包括炎癥、心肌細胞凋亡、氧化應激、線粒體功能障礙和心臟代謝途徑改變[25]。KD 可以通過促進內源性酮體（包括丙酮、β-羥丁酸（β-OHB）及乙酰乙酸酯）的產生降低患者體內炎癥反應和血糖異常的生物標志物[11,26]。此外，KD 還可以通過增加線粒體數量來增加心臟代謝速率，從而降低心肌缺血導致的心肌細胞死亡[11]。同時還可以增強患者心肌中酮體的氧化和利用率，使氧化應激降低，對心肌細胞起到保護作用[27]，從而減緩糖尿病心肌病的產生與發展。目前已有多項研究證實KD 對于Ⅱ型糖尿病及糖尿病心肌病有一定的緩解及改善作用，但其治療價值及可能出現的副作用仍需要更多的臨床數據證實。

1.1.2 肥胖癥 肥胖癥往往是由于碳水化合物攝入過量造成的一種以體內脂肪過度蓄積和體重超常為特征的慢性代謝疾病。KD 通過減少化合物的攝入來模擬饑餓狀態，將機體的供能模式從糖酵解改為分解脂肪產生酮體供能，消耗脂肪從而達到減脂的目的[28]。酮體可以作為信號分子，增強組蛋白去乙?；瘡亩种普T導表觀遺傳調控，使線粒體密度增加，促進脂肪分解[29]。KD 還影響內源性膽固醇的合成，碳水化合物攝取量的減少會伴隨著適當的膽固醇攝入，從而抑制膽固醇的生物合成。KD 脂肪含量較高，飽腹感強，可以改變腸道衍生因子和食欲從而促進激素的改變，如胰高血糖素樣肽-1、膽囊收縮素等[30]，同時酮體升高還有抑制食欲的作用[31]。除了改善消化吸收，KD 還可以改變腸道微生物群，增加產生短鏈脂肪酸的羅氏菌屬、真桿菌屬和瘤胃球菌屬豐度，抑制雙歧桿菌的生長，同時肥胖和慢性低度炎癥相關，KD 可以降低促炎輔助性T 細胞（Th17 細胞）水平，從而達到治療肥胖癥的目的[32]。

1.1.3 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素外所致的肝細胞內脂肪過度沉積的臨床病理綜合征，營養過剩所致體重增長過快、體重過重和肥胖易引發非酒精性脂肪肝。KD 可以激活GPR109A[33]，抑制NLRP3，抑制促炎細胞因子的激活[34]，發揮抗炎作用，同時β-羥丁酸（β-HB）可以增加編碼抗氧化性因子的基因的組蛋白乙?；瘡亩鰪娍寡趸饔肹35]。KD 還可以通過調節患者體內的氨基酸水平來改善肝的非酒精性變性[36]，減少新生脂肪的生成，從而達到預防NAFLD的作用。

1.1.4 高尿酸血癥/痛風 高尿酸血癥是由嘌呤代謝紊亂引起體內尿酸水平過高為主要特征的代謝性疾病，目前已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝疾病。其主要病因分為兩種，一是由于嘌呤的生物合成代謝增加從而導致尿酸生成過多，二是尿酸轉運蛋白表達異常從而導致尿酸排泄受阻。機體持續維持高尿酸水平時往往會引起痛風的發生。高尿酸血癥是心血管疾病的潛在誘因，同時還與多種代謝疾病如慢性腎病、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化等疾病有關[37]。夏瑜雯等[38]經臨床試驗發現經KD 干預后體重和血尿酸水平均顯著下降，關節腫脹及腫痛指數顯著降低，痛風發作次數較對照組顯著減少，且不良反應顯著減少。苗愛文等[39]同樣采用碳水化合物及蛋白質總量與脂肪總量比例為1:4 的KD 干預痛風患者，干預后觀察組受試者的血尿酸水平、體重、痛風發作水平及關節腫痛指數都顯著降低且無明顯不良反應。實施KD 可以控制患者每日攝入的能量及嘌呤量，在控制降低體重的同時有效緩解痛風癥狀。但KD 對于高尿酸的治療效果并不都是正面的。王帆等[40]經研究發現，在采用KD 干預治療癲癇的同時，患者血尿酸和血酮均顯著升高，可能原因是癲癇患者并沒有同時患高尿酸血癥，對于未患高尿酸血癥的人群KD 可能并不能降低血尿酸含量。王晨等[41]追蹤一名進行KD 的運動愛好者后發現，長期KD導致被觀察者血脂及血尿酸水平顯著升高，其中總膽固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白B（ApoB）及血尿酸（UA）水平明顯高于正常范圍，血尿素氮（BUN）及血肌酐（Cr）水平升高但仍處于正常值范圍。該被觀察者血尿酸升高的主要因素是由于在KD 期間長期食用中高嘌呤的食物，食用三文魚、牛排、羊排等食物作為脂肪和蛋白質來源，食物中嘌呤在體內分解后會導致血尿酸濃度升高，因此應避免選用高嘌呤食物作為KD 食物來源。研究發現KD 在高尿酸血癥及痛風患者中有較好的治療效果，但對于未患高尿酸血癥及痛風的人群來講，KD 對于血尿酸水平可能會有升高效果。KD 對于高尿酸血癥及痛風的療效及確切機制仍有待研究。KD 治療代謝性疾病的機制總結如表2 所示。

表2 KD 在調節代謝疾病方面的作用機制Table 2 Mechanism of ketogenic diet in regulating metabolic diseases

1.2 治療神經退行性疾病

神經退行性疾病是由神經元和（或）其髓鞘喪失所致，主要包括阿爾茲海默癥、癲癇、抑郁、焦慮、肌萎縮側索硬化癥等疾病。阿爾茲海默癥的最早特征之一是局部腦能量底物代謝受損，葡萄糖的吸收和利用低[46]，但腦酮攝取并未受到損害，KD 方案下大腦能量代謝受損較小[47]。在轉基因阿爾茲海默小鼠模型中，KD 在40 d 后將腦中可溶性Aβ的沉積水平降低了25%[48]。同時大鼠海馬細胞實驗表明，KD 可以直接減少淀粉樣斑塊的積累，逆轉Aβ的毒性[49]，具有神經保護作用。KD 可以抑制糖酵解，使細胞不能產生足夠的能量，ATP/ADP 降低，從而激活三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道，降低細胞興奮性[50]；糖酵解受到抑制后機體血糖水平下降，中樞神經系統能量供給由葡萄糖轉為酮體，類固醇途徑的刺激增強了突觸GABA 的合成和傳遞，同時降低了天冬氨酸的含量和神經元的興奮性[51]。Calderón 等[52]經大鼠實驗驗證表明，KD 可以提高大鼠海馬區GABA 和胍丁胺水平，有利于抑制性神經遞質的傳遞，表明KD 可能通過作用于神經遞質、腦能量代謝、調節糖代謝和氧化應激等來改善阿爾茲海默癥、癲癇、抑郁、焦慮等神經退行性疾病。KD 可以增加酮體（KB）的形成，改善線粒體的數量和功能，上調線粒體呼吸的解偶聯蛋白從而減少活性氧（ROS）的產生，同時提高谷胱甘肽水平來保護線粒體DNA 免受ROS 傷害[43-44]。肌萎縮側索硬化癥小鼠模型表明，KD 可以增強運動神經元的存活率和改善運動功能，從而使線粒體的重量和ATP 的合成增加[53]，肌萎縮側索硬化癥從而得到改善。KD 會影響腸道微生物群，降低腸道菌群的多樣性，同時增加類桿菌等益生菌的相對豐度，進而促進合成腦腸肽、炎性因子等物質從而抑制神經興奮性[45]，腸道-腦軸也會影響心理健康[54]。小鼠實驗表明，KD 對腸道微生物群有積極影響[55]，腸道微生物區系的豐度改善還可以減少ROS 和自由基的產生從而改善神經退行性疾病[34,56]。已有大量研究表明KD 為神經退行性疾病提供了一種有前途的治療方法，但仍需要進一步的臨床研究以確定KD 對神經退行性疾病病理生理學特征的影響。

1.3 輔助治療癌癥

腫瘤細胞由于其異質性，參與酮體代謝的酶系統表達缺失，因此只能依賴葡萄糖而不能利用酮體供能[57]。KD 實施過程中，由于線粒體供能異常和酮消耗酶活性降低，腫瘤細胞獲得葡萄糖的途徑有限，同時腫瘤細胞無法代謝酮體，需要借助線粒體氧化代謝，氧化應激會導致癌細胞自身氧化損傷，使得KD成為一種癌癥預防方法[58]。血糖下降和血酮升高還可以抑制糖反應元件結合蛋白的表達[4]，影響腫瘤細胞的葡萄糖代謝和葡萄糖依賴的信號傳導[59]，從而抑制腫瘤細胞的增殖。KD 可以通過抑制NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥體來抑制炎癥，同時β-HB 可以減輕炎癥反應，輔助膠質母細胞瘤的治療干預[42]。腫瘤抑制基因GPR109A是β-HB 的受體[60]，抑制GPR109A的表達除了可以抑制結腸腺癌外還可以抑制乳腺癌小鼠模型乳腺腫瘤形成[61]。研究表明KD 對腫瘤轉移有抑制作用[62-63]，酮體可以抑制惡性淋巴母細胞的生長速度，可以減少小鼠肺部黑色素瘤的沉積，減少轉移擴散，從而起到治療癌癥的作用。

1.4 其他疾病

KD 通過影響腸道微生物群及腸道線粒體對多種疾病有治療或預防作用。KD 的干預可以增加小鼠腸道中Akkermansiamuciniphila及Roseburia的豐度，同時改變腸道代謝物[16]，相關淋巴細胞及炎癥細胞因子IL-17α、IL-18 等減少，腸上皮炎癥細胞減少，起到緩解結腸炎的作用。同時，給予KD 的小鼠的糞便移植到無菌小鼠身上可以保留其抗炎及腸道菌群改變的效果，即KD 通過調節腸道微生物群在緩解結腸炎方面有深遠的作用。KD 通過調節腸道線粒體供能對過敏性腸道綜合征大鼠模型起到有益作用[64]，給予KD 可以減少腸道炎癥，改善細胞氧化還原狀態，恢復模型中的線粒體功能。KD 有助于減少肥胖、Ⅱ型糖尿病和高血壓，同時可以抗炎和調節代謝，因此KD 可以作為新冠肺炎的輔助治療方案[65]，富含中鏈甘油三酯（MCT）的KD 可以轉換脂代謝，可能不利于病毒復制和感染，同時抑制細胞因子風暴[66-67]，在理論上支持了KD 可以預防和治療新冠肺炎。

2 KD 類型、不良反應及禁忌癥

2.1 KD 類型

2.1.1 經典生酮飲食（classic ketogenic diet，CKD）CKD 是歷史最悠久的一種KD 類型，也是最嚴格的KD 類型[68]，脂肪主要以長鏈甘油三酯為主。生酮比例（脂肪重量與碳水化合物和蛋白質總重量之比）以4:1 最為典型，即熱量大部分都來自于脂肪，少量來自碳水化合物和蛋白質[69]。生酮比例為3:1 或2:1的飲食可用于生長需要更多蛋白質的患者，如嬰幼兒和青少年。CKD 對難治性癲癇療效較好，需在專業營養師的指導下進行。

2.1.2 中鏈甘油三酯飲食（medium-chain triglyceride diet，MCTD） MCTD 中碳水化合物比CKD 中自由，由于機體攝入大量的中鏈甘油三酯，碳水化合物的食用量可以略有增加。由于中鏈甘油三酯分子量較小，胰脂酶可以使其水解較為完全，易于吸收，使得食用中鏈甘油三酯有更高的生酮潛力。人攝取中鏈甘油三酯后，不會引起胰液分泌，在肝內不合成脂類，故不易形成脂肪肝。采取該飲食方案時應注意少食多餐，同時中鏈甘油三酯能迅速氧化成酮體，所以應該同時補充多糖，避免酮血癥。MCTD 多用于CKD 的補充劑，用于促進酮癥，改善血脂[70]。

2.1.3 改良Atkins 飲食（modified Atkins diet，MAD） MAD 是一種較為寬松的KD 類型。MAD 飲食不限制蛋白質量，只需限制碳水化合物的量，兒童患者每天的碳水化合物凈攝入量控制在10～15 g，青少年和成人的碳水化合物凈攝入量控制在20 g，生酮比一般在1:1 或2:1[71]。MAD 主要用于青少年和成人，相比于CKD，MAD 更易于實施，更能提高病人的依從性和可操作性。

2.1.4 低血糖生成指數治療（low glycemic index treatment，LGIT）LGIT 的成分與MAD 類似，更偏向于以低血糖食物為主的膳食結構，碳水化合物攝入量的要求更為寬松，生酮比為0.6:1。LGIT 不僅可以有效控制血糖，而且在延緩饑餓、增強飽腹感、預防低血糖、防治心血管并發癥、減重及預防糖尿病方面都有一定幫助。LGTI 的療效相比于CKD 較差，但耐受性較高，無尿酮且血酮濃度最低[72]，對于天使綜合征療效較好[73]。目前一些KD 方面的專利及其應用功效如表3 所示。

表3 KD 方面專利Table 3 Patents on the ketogenic diet

2.2 KD 的不良反應

2.2.1 代謝方面不良反應 由于KD 限制了碳水化合物的攝入，患者可能會出現虛弱、心慌心悸、出冷汗等低血糖現象，更容易產生饑餓感；由于機體脫水和礦物質喪失，尤其是血鈉降低，患者容易頭暈、虛弱和疲勞；糖類和鹽的保水性較強，肝糖原消耗過多會導致患者大量排水，同時胰島素水平降低也會使腎臟大量排出鹽和水，易導致患者口渴尿多[83]。

2.2.2 胃腸道及泌尿系統不良反應 KD 是一種低膳食纖維飲食，易導致便秘癥狀；食物中的中鏈甘油三酯也會引起嘔吐、腹瀉或腹痛等癥狀[84]。同時KD 會大量失水，導致尿液濃度升高，腎臟代謝負擔增加，腎結石、代謝性酸中毒的風險增加[85]。

2.3 禁忌癥

由于KD 是以脂肪取代葡萄糖作為能量來源，故患有脂肪轉運和氧化障礙及肝腎功能障礙的人群都不適用KD 療法。其中包括：a.脂肪代謝禁忌：影響脂肪代謝的疾病，如肉毒堿缺乏癥、肉毒堿棕櫚?；D移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥、β-氧化缺乏癥等；b.合并癥禁忌：不能使用酮體作為代謝物或依賴葡萄糖代謝的人如患有胰腺炎、丙酮酸羧化酶缺乏癥、活動性膽囊疾病、卟啉病及嚴重肝臟疾病的患者不適用于KD療法[86-87]；c.服藥禁忌：KD 會使患者血酮升高，一些藥物如乙酰唑胺、唑尼沙胺、滴定丙戊酸鈉等會導致患者酸中毒或腎結石；d.特殊狀況禁忌：生長發育期的兒童、重度營養不良者、孕期及哺乳期的女性等不建議采用KD[88]。

3 總結與展望

綜上所述，高脂肪、低碳水化合物的KD 對于代謝性疾病具有一定的治療效果，具有廣闊的發展前景。隨著人們物質生活的逐漸豐裕，由于碳水化合物攝入過多而引發的代謝性疾病已成為危害人類健康的重要因素，KD 作為低碳水化合物的飲食方案成為改善多種疾病的熱門方案。但其用于臨床研究的作用機制及副作用尚不明確，還需要進一步的探究確保其規范化應用。KD 作為一種食療方法，相對安全，但其改變了人體的供能模式，必然會有一定不良反應的產生，在進行前需要對患者的脂肪代謝功能及肝腎功能進行評估，同時密切觀察及定期隨訪，最大限度地減少或預防不良反應的產生，因此如何進一步減少甚至消除不良反應也將是未來研究的重點之一。KD 作為一種食療方案，需要食品領域及營養領域的深入研究以提供科學專業的指導。隨著KD 的廣泛應用，未來需要更多臨床對照研究去進一步進行安全性評估以及闡明其作用機制。