天然產物多糖對抑郁癥緩解作用及其機制的研究進展

白雨禾

（天津科技大學食品科學與工程學院，天津 300457）

抑郁癥作為一種常見的精神障礙疾病，嚴重危害著人類的身心健康。抑郁癥患者通常表現出思維遲鈍、情緒低落和意志力下降等癥狀[1]。由于重癥患者常伴有自我傷害和自殺傾向，使得抑郁癥成為世界上自殺率最高的疾病。同時，該疾病會嚴重影響甚至損害病人的消化系統、免疫系統和神經系統[2]。抑郁癥發病機制十分復雜，其致病機理尚未清楚。現有研究表明抑郁癥的主要特征是患者神經遞質水平異常、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能異常、機體激素失調并伴有炎癥、發生腸道菌群相關疾病等[3]。

目前，主要使用化學藥物—抗精神病類藥物進行抑郁癥的治療，其可分為第一代和第二代藥物[4]。第一代藥物主要是多巴胺受體阻斷劑，其通過阻斷中樞神經系統多巴胺通路中的多巴胺受體而具有抗精神病作用，長期使用會造成嗜睡、心律紊亂等副作用。針對第一類藥物在治療中所產生的問題，第二代藥物則兼顧了療效和低副作用，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀等，主要通過抑制5-羥色胺（5-HT）的再攝取來改善抑郁癥和緩解焦慮[4]。5-HT 作為吲哚衍生物之一，是一種能在神經內分泌系統中發揮抑制作用的神經遞質，具有調節情緒、改善記憶及提高認知等作用，被認為是快樂的信使[5]，其水平的降低與抑郁、焦慮的發生具有密切相關性。然而第二代藥物往往起效緩慢，抗焦慮作用弱并伴有長時間認知損害[6]。同時，抗精神病類藥物只能作用在一個位點或一種類型靶位，具有局限性。由此導致抑郁癥具有低緩解率、高復發率和對患者具有明顯副作用等特點，且只有12.7%的患者接受最低限度的充分治療[7]。

因此，開發一種高效、長期使用且低副作用的抗抑郁藥物成為近期的研究熱點。多糖是一種由單糖通過糖苷鍵連接形成的具有生物活性的大分子，由多羥基聚合物及其衍生物形成，廣泛存在于高等植物、動物、微生物和藻類等天然產物中[8]。大量研究表明多糖具有消炎、抗氧化、抗病毒、免疫調節、降糖和降血脂、調節腸道菌群等作用[9]。同時現有研究證明，天然產物中的多糖分子可有效緩解抑郁癥，其作用機制引起研究者們的廣泛關注[10]。有研究者指出其機制是通過調節大腦功能、生物和免疫屏障等來實現，并且通常可以用于多個靶點，具有顯著的治療效果和較少的副作用[11]。然而，關于多糖與抑郁癥的關系報道較少。本文綜述了近年來天然產物多糖對抑郁癥的緩解作用及其作用機制的研究進展，為進一步研究預防、緩解和治療抑郁癥以及治療藥物的開發提供參考。

1 天然多糖通過調控大腦神經元功能障礙緩解抑郁癥

盡管抑郁癥的發病機制仍在探索之中，但近年來，神經元假說已成為當前的研究熱點[12]。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）是一種主要用于大腦中興奮性突觸傳遞的受體[13]，它在海馬神經元的突觸形成和突觸可塑性中都起著重要作用[14]，與抑郁癥密切相關。AMPA 受體有GluR1、GluR2、GluR3、GluR4 四種亞型。最近的研究表明，在抑郁癥患者和抑郁癥動物模型中，海馬區的GIuR1 表達水平明顯降低。另一方面，抗抑郁藥物氯胺酮和氟西汀也是通過調節AMPA 受體的表達或活性來發揮其抗抑郁作用[15-16]。此外，在抑郁癥的發生和發展過程中，由于腦神經受損，相關神經遞質的分泌紊亂通常伴隨著其上游和下游效應分子的變化[17-18]。抑郁癥通常會顯著損害海馬組織中的神經遞質傳遞功能[19-20]。因此，在抑郁癥的實驗模型中，檢測海馬組織中的神經遞質水平被用作評估抑郁的一般方法[21]。圖1 表示了與抑郁癥相關的神經遞質可能會給人帶來的負面情緒，這些神經遞質包括海馬組織多巴胺（dopamine，DA）、5-HT、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamate，GLU）等[21-23]。其中，DA 缺乏能夠引起悲傷和自我否定[24]；5-HT 作為中樞系統中抑郁過程中的重要靶點，其分泌減少能夠誘發人類抑郁與自殺行為[25]，色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）是合成5-HT 的關鍵限速酶，分為TPH1和TPH2 兩種異構體[26]，可表征5-HT 合成正常與否；腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）與認知功能障礙有關[27]；GABA 直接作用于人類的認知和焦慮情緒[23]，海馬組織中GLU水平的異常升高可引發興奮性神經毒性，進而促使抑郁情緒的產生，通常通過GABA/GLU 比例的變化判定大腦中興奮性抑制功能失調與否[28]。

圖1 抑郁癥和神經遞質的關系Fig.1 Relationship between depression and neurotransmitters

基于大腦神經元功能對抑郁癥的研究，周鴻銘等[29]以慢性不可預知性溫和應激法（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導被摘除卵巢的大鼠形成抑郁動物模型，實驗結果表明，與抑郁癥模型組相比，硫酸化茯苓多糖（sulfated polysaccharide ofPoria cocos，SP）（25、50、100 mg/kg）劑量組給藥21 d后，大鼠的空間學習與記憶能力顯著提高（P<0.05）；通過尼氏染色結果表明，模型組大鼠的海馬神經元分層不良、排列混亂、細胞膜皺縮、染色質聚集并且核仁不清晰，SP 處理組的上述病理損傷均有所減輕；大鼠海馬AMPA 受體GluR1 與其磷酸化p-GluR1 表達水平明顯增加（P<0.05），表明SP 可以減輕海馬神經元的損傷。實驗還發現，與SP 高劑量組（100 mg/kg）相比，SP 與AMPA 受體拮抗劑共同作用會降低SP的抗抑郁作用，同時GluR1 和p-GluR1 的表達量均顯著降低（P<0.05），這表明，SP 的抗抑郁作用可能是通過調節AMPA 受體GluR1 的表達來傳導的。湯娟等[30]同樣用CUMS 誘導大鼠抑郁癥模型，實驗結果顯示，通過SP（分別設置25、50、100 mg/kg 劑量組）干預可以顯著提高模型大鼠的GluR1 和p-GluR1 表達水平（P<0.05），并明顯減輕海馬神經元損傷；SP 通過刺激BDNF 和磷酸化環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（phosphorylated cyclic AMP response element binding protein，p-CREB）的表達，發揮出抗抑郁活性。已有研究表明，p-CREB 和BDNF 信號分子參與了由神經系統疾病（如抑郁癥）引起的認知障礙[31]。因此，SP 的抗抑郁機制可能與增加海馬GluR1受體介導的突觸傳遞，進而激活BDNF 蛋白表達，上調海馬p-CREB 水平有關。

除上述研究之外，丁超等[32]用CUMS 誘導抑郁癥小鼠模型來研究當歸多糖（polysaccharide ofAngelica，AP）對抑郁模型小鼠的影響及其機制。結果顯示，模型組小鼠海馬組織中的TPH1 表達明顯減少，表明小鼠大腦中5-HT 合成受損；在高劑量AP 組小鼠海馬組織中，TPH1 mRNA 表達增加，表明AP 可能與TPH1 mRNA 表達增加導致的5-HT 合成增多有關。將這一結果與大腦神經遞質含量的變化結果相結合，表明AP 可通過上調TPH1 表達改善慢性應激引起的小鼠大腦中5-HT 合成受損的情況。在以后的研究中，可進一步討論天然多糖對大腦中神經遞質上下游效應分子的影響。

新的研究表明，在海馬神經未發生變化的情況下，激活新生神經元海馬齒狀回（dentate gyrus，DG）可產生抗抑郁作用[33]，DG 的神經發生也可以影響與海馬相關的學習、記憶等認知功能。神經元假說提出抑郁癥與機體神經元受損有關，而抗抑郁藥物往往通過增加神經元活性產生效果。因此，今后的研究有待探索出更多天然多糖調控大腦功能障礙緩解抑郁癥的神經元作用靶位。

2 天然多糖通過調節下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活緩解抑郁癥

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸中包括下丘腦、垂體、腎上腺和相應的下游靶器官，是人體神經內分泌免疫網絡的調節中心，在維持內環境穩態中發揮著重要作用[34]，它的特點是調節糖皮質激素的級聯反應。如圖2 所示，當機體受到應激時，參與應激反應的HPA 軸就會被激活，導致下丘腦旁核中的促腎上腺皮質激素釋放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）分泌增加，刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（adreno-corticohormones，ACH），進一步刺激腎上腺皮質釋放皮質醇（嚙齒類動物中為皮質酮（corticosterone，CORT））。CORT 的增加通過糖皮質激素受體（glucocorticoid receptors，GR）發揮負反饋作用，抑制HPA 軸活躍以恢復CORT 水平[35]。如果長期存在此應激反應，機體負反饋調節就會受損，HPA 軸被過度激活，導致機體神經功能紊亂，形成惡性循環，使得其成為抑郁癥發生的重要原因之一。臨床研究表明，HPA 軸的異常在抑郁癥患者中廣泛存在，而HPA 軸功能會隨著抑郁癥患者康復后顯著改善。由此可見，HPA 軸與抑郁癥有密切的聯系。

圖2 HPA 軸對抑郁癥的作用Fig.2 Effect of the HPA axis on depression

在研究多糖通過調節HPA 軸緩解抑郁癥時，Shen 等[36]采用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和CUMS 誘導抑郁癥小鼠模型評價黃精多糖（polysaccharide ofPolygonatum sibiricum，PSP）的抗抑郁作用和機制。通過實驗表明，模型構建成功，且與對照組相比，模型組小鼠血清中的皮質激素水平顯著增加。說明PSP（設置劑量為400 mg/kg）通過下調抑郁癥小鼠的血清皮質激素水平抑制HPA 軸功能亢進。劉佳蕾等[37]通過CUMS 構建小鼠抑郁模型探討了百合多糖（polysaccharide ofLily，LLP）與黃芪多糖（polysaccharide ofAstragalus，APS）的聯合作用機制（設置LLP+APS，0.1 g/kg+0.1 g/kg 劑量組）。結果表明，與空白組比較，模型組小鼠抑郁行為顯著，且小鼠血漿中ACTH 和CORT 水平極顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，LLP 組、ASP 組和LLP+APS 組小鼠抑郁行為均有極顯著改善（P<0.01），LLP+APS 的抗抑郁作用大于單一多糖的抗抑郁作用；各多糖組血清中ACTH 和CORT 水平顯著降低（P<0.05）。在這項研究中，兩種多糖被結合起來，二者聯用后，增加了甘露糖與葡萄糖的比例。由于甘露糖和葡萄糖均可被神經元細胞直接攝取，為其提供能量，抑制神經元細胞凋亡，進而發揮抗抑郁的作用[38-39]，抑制HPA軸和神經元細胞的損傷。

HPA 軸的過度活動是抑郁癥發生和發展的一個重要病理學基礎[40]。最近的研究表明，HPA 軸過度活動主要受興奮性氨基酸遞質和受體的高活性與抑制性氨基酸遞質和其受體的低活性的綜合影響。因此，未來的研究可側重于多糖抑制興奮性氨基酸遞質及其受體和刺激抑制性氨基酸遞質及其受體的機制及靶位點。

3 天然多糖通過降低神經炎癥因子水平緩解抑郁癥

大量的證據證實了抑郁癥與神經炎癥之間密切而復雜的關系。神經炎癥是一種由細胞因子和趨化因子介導的先天機制，它可以保護宿主免受任何可能的傷害。特別是促炎癥細胞因子，如TNF-α和L-1家族的細胞因子被認為是引發炎癥的原因。大腦中的炎癥反應通過吸引白細胞到炎癥部位并激活促炎癥因子，從而產生抗炎因子和其他因子進行免疫調節。大量的研究表明，抑郁癥患者體內一直伴隨存在促炎因子升高的情況，如圖3 所示，主要包括白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在抑郁癥患者體內過度激活[41]，從而導致神經炎癥的發生。在接受抗抑郁藥物治療后，當這些促炎細胞因子水平正常化時，抑郁癥的臨床癥狀會得到緩解，然而治療反應欠佳則與炎癥因子水平久高不降有關[42]。炎性小體NLRP3（Nod-like receptor pyrin domain-containing 3，NLRP3）是細胞內的一種多蛋白復合體，由NLRP3 受體蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天門冬氨酸酶（caspase-1）組成，它作為神經炎癥中發揮作用的靶點，當NLRP3 炎癥小體被激活時，受體蛋白經ASC傳導，caspase-1 作為效應蛋白便會自切割，促進促炎因子等成熟，從而引起神經系統受損[43-44]。在中樞神經系統受到損傷的時候，小膠質細胞會首先作出反應，激活的小膠質細胞分泌多種促炎介質,從而誘導星形膠質細胞產生多種繼發性炎癥分子，誘導神經炎癥發生，神經炎癥誘導海馬神經發生減少，從而導致抑郁癥的發生。

圖3 神經炎癥假說示意圖[45]Fig.3 Schematic representation of the neuroinflammatory hypothesis[45]

基于多糖與抑郁癥神經炎癥假說，Liu 等[46]通過建立CUMS 小鼠抑郁模型觀察忍冬多糖（polysaccharide ofLonicera japonica，LJP）對炎癥因子水平及相關炎癥信號通路的調控作用。結果表明，與空白組相比，模型組小鼠海馬組織中NLRP3、caspase-1、IL-1α的蛋白表達均顯著上調（P<0.05）。然而，LJP給藥（設置30、100 mg/kg 劑量組）后，顯著抑制了這種上調。推測LJP 可能通過調節NLRP3 炎癥通路來抑制抑郁癥的發生。陳可琢等[47]通過CUMS 結合孤養法構建抑郁癥大鼠模型，設置1.0、3.0、5.0 mg/kg 不同劑量茯苓酸性多糖（acidic polysaccharides ofPoria cocos，AP）組進行實驗。結果表明，AP 給藥后，能改善大鼠的抑郁樣行為，降低血清中IL-1β、IL-18、TNF-α炎癥因子水平以及NLRP3、ASC、caspase-1 表達水平。通過實驗證明，AP 具有顯著的抗抑郁活性，其作用機制可能與調節NLRP3炎癥小體信號通路有關。史云靜等[48]通過脂多糖（LPS）引起小鼠焦慮和抑郁行為，發現茯苓多糖（Poriacocospolysaccharide，PPS）（設置4、8、16 μmol/L劑量組）能緩解LPS 處理的 BV-2 細胞TNF-α和IL-1β等炎癥因子的表達（P<0.01），顯著降低海馬組織NLRP3、ASC、Cleaved caspase-1 水平（P<0.01），抑制 NLRP3 炎性體信號傳導，降低炎癥水平，緩解LPS 誘導的焦慮和抑郁樣行為。丁繼紅等[49]采用單籠孤養及慢性輕度不可知應激刺激建立大鼠抑郁模型，結果顯示，刺五加多糖（Acanathopanax senticosus polysaccharides，ASPs）（設置60、120 mg/kg 劑量組）給藥后大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平顯著降低（P<0.05、P<0.01），CAT、SOD 活性及p-PI3K、p-Akt、p-mTOR 蛋白表達顯著增加（P<0.05、P<0.01），這表明ASPs 能夠緩解抑郁癥，其機制與調控PI3K/Akt/mTOR 通路及抗炎、抗氧化應激作用有關。以上結果表明，多糖能通過調節神經炎癥緩解抑郁癥，且與神經炎癥相關的信號通路不止一種。

利用多糖靶向各種與氧化應激和炎癥相關的細胞信號通路，例如MAPK、NFPK 和PI3K/Akt[50-52]信號通路，正在成為預防和治療抑郁癥的新方法。研究表明，多糖類化合物可以通過下調信號轉導途徑的關鍵信號介質，抑制與炎癥相關的細胞信號通路，顯著降低炎癥反應的發生與發展。因此，確定多糖調節相關信號通路的潛在機制，將為開發預防和治療抑郁癥的功能化合物提供重要依據。

4 天然多糖通過調節微生物-腸-腦軸功能緩解抑郁癥

隨著不斷對抑郁癥發病機制與腸道菌群方面的交聯研究，專家學者們發現很多神經系統疾病與腸道菌群穩態之間存在著密切的聯系，如圖4 所示，腸道菌群對腦功能、神經發育有重要意義[53]。研究人員通過灌胃的方式將抑郁癥患者糞便中的微生物群移植到處理后的大鼠（微生物群耗盡）體內。結果表明，抑郁癥患者的腸道微生物群誘導了受體動物產生抑郁行為和相關的生理特征，包括快感缺乏和焦慮行為[54]。此外，研究表明，腸道微生物群失調可導致代謝紊亂，增加炎癥細胞因子的水平，減少神經保護因子的產生，并誤導神經元蛋白產生錯誤的免疫反應，這些都強調了腸道微生物群失調作為抑郁癥的潛在風險因素的作用機制。腸-腦軸通過雙向通信網絡組成，它監測和整合腸道功能，并將它們與大腦的認知和情感中心聯系起來，其組成包括中樞神經系統、腸道神經系統和自主神經系統，以及神經內分泌、腸道內分泌和神經免疫系統[55-57]。腸道微生物菌群通過迷走神經通路和免疫系統向大腦發送信號，調節大腦的功能和活動，進而影響抑郁癥的發病機制[58-59]。有相當多的證據表明，由腸道微生物菌群與腸-腦軸互動構建的微生物-腸-腦軸在調節大腦功能和行為方面發揮著重要作用。

圖4 微生物-腸-腦軸模式圖Fig.4 Microbiome-gut-brain axis pattern diagram

基于微生物-腸-腦軸的研究，Yan 等[60]通過CUMS 模型誘導小鼠的焦慮和抑郁行為，從而探究黃秋葵多糖（polysaccharide ofOkra，OP）的抗抑郁作用機制。實驗發現，400 mg/kg 的OP 處理后，腸道菌群的代謝產物乙酸、丙酸和丁酸水平增加，說明OP 可調節腸道微生物群的分布和組成；與模型組小鼠相比，OP 減少了小鼠結腸的組織病理學損傷；OP 幾乎完全逆轉了大腦中樞神經系統中海馬區toll 樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）信號及其下游級聯的增加。TLR4/NF-κB 通路是一種存在于大腦海馬區中與抑郁癥相關的信號轉導通路[61]。當TLR4 被其配體激活，它可以通過MyD88 適配器激活NF-κB 信號通路，并與諸多促炎介質的轉錄相連接[62-63]，然而炎癥因子的增加可進一步刺激NFκB 信號的激活，導致炎癥因子進一步釋放，減少神經保護因子的產生，并誤導神經元蛋白發生錯誤反應導致細胞死亡，影響大腦的認知和情感中心，最終導致抑郁的產生。實驗結果表明，OP 對CUMS 誘導小鼠的抗抑郁樣作用可能是通過抑制微生物-腸-腦軸來實現的。

有研究表明[64]，源自植物的水溶性多糖經機體微生物發酵可產生一系列代謝物，其中最主要的是短鏈脂肪酸，它是一種參與腸-腦軸交聯的介質，可影響大腦功能和人類情緒。短鏈脂肪酸可以誘導具有阿魏酸酯酶基因的細菌釋放阿魏酸[65]，阿魏酸可調節腸道生理，甚至進入血液，影響全身健康[66]。阿魏酸可以通過調節5-HT 系統發揮抗抑郁作用[67]。到目前為止，針對抑郁癥的關鍵菌群尚未確定，且目前的研究還局限于動物實驗，人體臨床試驗相對較少，通過調節腸道菌群治療抑郁癥具有更廣闊的研究空間。多糖干預改善腸道菌群失衡為預防和治療抑郁癥提供了新的治療策略。

5 展望

綜上所述，多種天然多糖均可直接或間接緩解抑郁癥。在目前報道的文獻資料中，食物來源的天然多糖緩解抑郁癥機制主要涉及調控大腦神經元功能障礙、調節HPA 軸功能異常、調節機體炎癥、調節微生物-腸-腦軸功能等。由于大腦的各個組成部分具有高度關聯性，所以在今后的研究中可以尋找上述組成部分之間的交叉點，從而更加有效地預防、緩解和治療抑郁癥。

目前，抑郁癥研究和潛在抑郁保護劑的測試最常用的模型是小鼠和大鼠。與哺乳動物相比，嚙齒類動物模型具有顯著的優點，包括其代謝及疾病特點與人類高度類似，且體型較小、性情溫順、易于飼養等。然而，已知嚙齒類動物在大腦、神經結構組織上與哺乳動物有很大的不同，因此在今后的研究中需要多關注嚙齒類動物的特異性。由于人相較其他物種在思維、情感上具有更高的復雜性，與嚙齒動物相比，非人靈長類動物的大腦更像人類，所以關于多糖對抑郁癥的緩解和治療作用還需要進一步利用高等動物進行臨床前的研究，并最終通過人體進行真正的臨床試驗進行驗證。

臨床上引起抑郁癥的原因多種多樣，主要概括為遺傳、精神狀態以及社會環境等。多糖對抑郁癥的抑制作用也分為多方面，文中已述，在此不再贅述。值得注意的是，許多抑郁患者還伴隨強迫癥、焦慮癥等其余精神疾病。因此，在今后的研究中，可交叉檢查多糖在共病因素中共病模型的療效，運用聯合治療提高或優化治療抑郁癥的效果。隨著社會對抑郁癥的逐漸重視，以及科學家們對抑郁癥了解的程度不斷加深，未來可通過開發多糖類食物或者藥物或多糖與藥物的交聯使用來有效地預防或緩解抑郁癥，減少抑郁癥患者治療過程的痛苦，提高抑郁癥的治愈率。此外，食品天然多糖的分子量和化學結構在一定程度上影響其生物活性，多糖組成與抑郁癥的構效關系，包括其分子量、單糖組成、糖苷連鎖等，以及兩種及兩種以上多糖共同作用都是今后研究的重點方向，開發由天然產物多糖改善腸道微生物菌群從而緩解和治療抑郁癥的食物或藥物也將是今后研究重點之一。