依洛尤單抗聯合阿托伐他汀對冠心病病人炎性因子及斑塊結構穩定性的影響

馬翔宇

冠心病是因冠狀動脈粥樣硬化所致心肌缺血缺氧或心肌壞死的心臟病,高脂血癥特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)異常升高是冠心病發生發展的獨立危險因素[1]。對于冠心病病人,他汀類藥物是各國指南的推薦用藥,但即使是規律治療(或高強度他汀治療),仍有超過30%病人血脂不能達標[2],可能與他汀類藥物長期服用會特異性升高體內前蛋白轉化酶枯草溶菌Kexin9(PCSK9)水平有關[3-4]。依洛尤單抗是新一代PCSK9抑制劑,能通過抑制PCSK9蛋白結合LDL-C受體,提高血清LDL-C清除率,且有良好的安全性[5]。冠狀動脈斑塊破裂是導致急性心肌梗死的主要原因,與炎癥細胞浸潤、薄纖維帽、大脂內核、高LDL-C等因素有關[6]。抑制炎癥浸潤、調節LDL-C水平是逆轉斑塊結構、提高其穩定性的關鍵[7-8]。依洛尤單抗降低LDL-C水平效果明顯,但是否可以通過抑制炎癥浸潤改善冠狀動脈斑塊結構穩定性,目前尚缺乏足夠文獻報道。本研究以炎性因子、斑塊穩定性為切入點,分析依洛尤單抗聯合阿托伐他汀在冠心病病人中的應用效果及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月—2021年6月鄭州市第七人民醫院心內科收治的冠心病病人114例為研究對象,男68例,女46例。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組,各57例,兩組病人性別、年齡、病程、體質指數(BMI)、紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級、合并疾病等比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 診斷標準

符合2017歐洲心臟病學會與歐洲心胸外科學會冠心病診斷標準[9]:1)冠狀動脈局部狹窄程度≥50%;2)伴有反復疼痛、心前區不適、心絞痛發作等癥狀;3)休息時心電圖有明顯心肌缺血表現或二階梯雙倍運動測驗陽性。

1.3 納入標準

1)符合冠心病診斷標準;2)年齡56～75歲;3)病程3～15年;4)NYHA心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級;5)病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)合并嚴重肝腎功能障礙者;2)合并嚴重心律失常者;3)合并惡性腫瘤者;4)合并凝血功能障礙者;5)對本次研究藥物過敏者。

1.5 剔除脫落標準

1)因依從性差自動退出者;2)治療過程中出現嚴重不良反應中斷試驗者;3)病例資料缺失者。

1.6 治療方法

所有病人均根據《冠心病康復與二級預防中國專家共識》[10],給予常規生活指導及康復訓練,包括戒煙限酒、飲食和營養指導、康復運動(有氧、阻抗、柔韌性運動)、控制體重、保證睡眠等。

1.6.1 對照組

給予抗血小板藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物治療。口服阿司匹林(石藥集團歐意藥業有限公司生產,國藥準字H13023636,規格:每片50 mg),每次100 mg,每日1次;口服酒石酸美托洛爾(江蘇美通制藥有限公司生產,國藥準字H32025117,規格:每片25 mg),每次25 mg,每日2次;口服硝基地平(石藥集團歐意藥業有限公司生產,國藥準字H13012315,規格:每片10 mg),每次10 mg,每日2次;口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產,國藥準字H20051408,規格:每片20 mg),每次20 mg,每日1次。連續治療3個月。

1.6.2 觀察組

在對照組基礎上聯合應用依洛尤單抗(美國Amgen Manufacturing Limited生產,注冊證號S20180021,規格:每支140 mg),皮下注射,每次140 mg,每周2次,連續治療3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 血脂水平

分別于治療前后采集病人空腹靜脈血4 mL,3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)取血清,采用7600型全自動生化分析儀(日本日立)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C。檢測方法:氧化酶法,試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.7.2 炎性因子

分別于治療前后采集病人空腹靜脈血4 mL,3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)取血清,采用全自動生化分析儀檢測血清C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。檢測方法:酶聯免疫吸附法,試驗均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.7.3 斑塊結構

分別于治療前后采用POLARIS血管內超聲系統(美國波士頓科學IVUS)檢測動脈粥樣硬化斑塊總體積(TAV)、最小管腔面積(MLA)、最少纖維帽厚度、最大脂質弧度。

1.7.4 心血管事件

統計治療期間兩組非致命性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛發生率。

1.8 統計學處理

2 結 果

2.1 試驗完成情況

試驗過程中,觀察組中途退出1例,對照組中途退出2例,中斷試驗1例。最終完成試驗110例,其中觀察組56例,對照組54例。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療前血脂水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后TC、TG、LDL-C低于治療前(P<0.05),HDL-C高于治療前(P<0.05),且觀察組治療后TC、TG、LDL-C低于對照組,HDL-C高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較 單位:mmol/L

2.3 兩組治療前后炎性因子水平比較

兩組治療前CRP、IL-6、TNF-α、IL-10水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α低于治療前,IL-10高于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05);觀察組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α低于對照組,IL-10高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.4 兩組治療前后斑塊結構變化比較

兩組治療前斑塊總體積、最小管腔面積、最小纖維帽厚度、最大脂質弧度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后斑塊總體積、最大脂質弧度低于治療前(P<0.05),最小管腔面積、最小纖維帽厚度高于治療前(P<0.05);觀察組治療后斑塊總體積、最大脂質弧度低于對照組(P<0.05),最小管腔面積、最小纖維帽厚度高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后斑塊結構變化比較

2.5 兩組主要心血管事件發生情況比較

觀察組主要心血管事件發生率為7.14%,低于對照組的22.22%,差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組主要心血管事件發生情況比較 單位:例(%)

3 討 論

我國現有冠心病病人約為1 100萬例,隨著老齡化進程的加快,冠心病患病率和死亡率呈逐年升高的趨勢,已成為我國重大公共衛生問題[11]。血脂代謝異常是冠心病發生發展的獨立危險因素,LDL-C水平升高在血脂代謝異常中占據核心位置[12]。2020年《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病病人血脂管理中國專家共識》[13]指出,對于超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病,控制LDL-C目標值(<1.4 mmol/L)能夠使病人臨床獲益。他汀類藥物是治療LDL-C升高等血脂異常Ⅰ類推薦藥物,LDL-C每降低1 mmol/L,能夠使病人5年主要心血管事件降低21%[14-15]。但仍有部分病人未實現理想的LDL-C達標率,即便是高強度他汀類藥物治療,LDL-C達標率也僅為30%～40%,而且有易發肝毒性、肌肉毒性的風險[16-17]。

PCSK9是一種主要經肝臟分泌的絲氨酸前蛋白轉化酶,能夠競爭性地結合LDL-C受體,導致外周血LDL-C升高[18]。他汀類藥物均可導致PCSK9升高,且呈劑量時間依賴性關系,也有研究認為與他汀類藥物逃逸現象、6%原則有關[19]。依洛尤單抗是PCSK9抑制劑,可通過抑制PCSK9水平、阻斷PCSK9與LDL-C受體結合等途徑,降低血清LDL-C水平。而且依洛尤單抗可致PCSK9功能缺失性突變,能維持LDL-C終身性低水平[20]。依洛尤單抗、他汀類藥物均有抑制LDL-C升高的作用,同時依洛尤單抗還可通過抑制PCSK9升高、降低他汀類藥物大劑量使用風險等途徑增強降脂效果。本研究結果顯示,觀察組治療后TC、TG、LDL-C低于對照組,HDL-C高于對照組,與雒芳芳等[21]研究結果基本一致,說明依洛尤單抗聯合阿托伐他汀改善冠心病病人血脂水平效果明顯。

冠狀動脈粥樣硬化是冠心病發病的病理學基礎,慢性炎癥反應參與并加重了動脈粥樣硬化斑塊形成過程[22]。CRP作為一種急性期炎癥反應蛋白,可通過促進單核細胞趨化蛋白-1介導的趨化反應、激活血管平滑細胞轉錄因子等多種途徑,促進動脈粥樣硬化斑塊形成。IL-6可通過誘導單核細胞趨化蛋白-1合成、刺激基質降解酶表達、損傷血管內皮功能等途徑,加速動脈粥樣硬化的進展。TNF-α可通過誘導炎性因子產生、損傷血管內皮細胞等途徑導致動脈粥樣硬化[23]。IL-10為一種抗炎因子,可通過抗炎、抑制血管平滑肌細胞增生等途徑,參與抗動脈粥樣硬化進程[24]。相關研究表明,冠心病病人血清CRP、IL-6、TNF-α明顯升高,IL-10明顯降低,且與冠心病病變程度明顯相關[25-26]。阿托伐他汀聯合阿司匹林有拮抗炎性反應、抑制冠狀動脈粥樣硬化的作用[27]。PCSK9可通過Toll樣受體4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信號通路,激活CRP、IL-6、TNF-α等多種炎性因子的表達,參與動脈粥樣硬化進程[28-29]。依洛尤單抗為PCSK9抑制劑,可通過下調PCSK9的表達、抑制PCSK9的功能等途徑拮抗冠心病慢性炎癥浸潤程度[30]。Kong等[31]研究證實,相較于阿托伐他汀,依洛尤單抗更能降解動脈粥樣硬化模型兔炎癥反應,抑制兔動脈粥樣硬化斑塊進程。本研究結果顯示,觀察組血清CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組,IL-10高于對照組。林智海等[32]將依洛尤單抗應用于急性冠脈綜合征病人,表明依洛尤單抗可降低CRP、IL-6、TNF-α炎性因子水平,說明依洛尤單抗能夠抑制冠心病慢性炎癥浸潤程度。

逆轉冠狀動脈斑塊進程、改善斑塊結構穩定是冠心病防治的關鍵靶點和終極目標[33]。他汀類藥物劑量每增加1倍,只能降低6%LDL-C水平,而且我國人群難以耐受高強度他汀類藥物治療,也就是說,他汀類藥物改善冠狀動脈斑塊結構已到一個“瓶頸期”[34]。依洛尤單抗是新一代降脂藥物,可通過逆向轉運膽固醇、降低PCSK9殘余風險、抑制PCSK9功能等多種途徑,逆轉動脈粥樣硬化斑塊進程[35]。Yano等[36]研究報道,依洛尤單抗聯合他汀類藥物能夠增加急性冠脈綜合征病人最小纖維帽厚度。陳衛海等[37]研究報道,依洛尤單抗聯合阿托伐他汀更能縮小冠心病病人冠狀動脈斑塊總體積,增加最小管腔面積。本研究結果顯示,觀察組治療后斑塊總體積、最大脂質弧度低于對照組,最小管腔面積、最小纖維帽厚度高于對照組。

本研究結果表明,依洛尤單抗聯合阿托伐他汀治療冠心病病人,可通過調整血脂水平、抑制炎癥反應等途徑,達成逆轉冠狀動脈斑塊進程、穩定斑塊結構、預防心血管事件發生的目的。需要指出的是,冠心病冠狀動脈斑塊穩定或逆轉是一個漫長的過程,本研究樣本對象源自同一所醫院,隨訪時間較短,且尚未對斑塊性質和成分進行研究,可能會造成結論的偏倚。需要后續擴大樣本、延長治療和隨訪時間,以進一步驗證依洛尤單抗對冠心病斑塊結構及穩定性的影響。