散瘀通絡湯治療腦出血的臨床研究

于 杰,呂 月,李振民,于 漩

對于出血量小于30 mL的幕上急性腦出血病人,目前主要采用控制血壓、脫水降顱壓、預防并發癥等內科常規治療,尚沒有有效的治療方法,以致多數病人遺留不同程度的智力受損和運動障礙。近年來探索應用活血化瘀中藥治療腦出血,取得一定的療效,然而其有效性和安全性需臨床進一步驗證。本研究采用散瘀通絡湯治療幕上腦出血病人60例,觀察其對病人神經功能、腦血腫和水腫吸收以及相關血清因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年3月—2021年12月灤州市中醫醫院腦病科和唐山市工人醫院神經內科收治的120例腦出血病人,采用隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組60例,男38例,女22例;年齡43～72(61.27±10.31)歲;發病時間1～8(4.35±2.08)h;基底節出血36例,腦葉出血16例,丘腦出血8例;出血量14～28(20.36±8.21)mL。對照組60例,男35例,女25例;年齡45～70(63.15±10.26)歲;發病時間2～10(4.65±2.52)h;基底節出血35例,腦葉出血19例,丘腦出血6例;出血量12～26(21.62±7.63)mL。兩組病人性別、年齡、發病時間、出血部位、出血量等比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

參照《中國腦出血診治指南(2014)》[1]:1)急性起病;2)有局灶神經功能缺損癥狀,如偏癱、偏盲、偏身感覺異常;3)有不同程度的意識障礙;4)頭顱CT或磁共振成像(MRI)顯示有出血灶;5)排除非血管性其他腦部疾病。

1.3 納入標準

1)符合腦出血診斷標準,幕上腦出血,出血量≤30 mL;2)年齡18～75歲;3)發病時間<24 h;4)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分≥10分;5)既往無腦血管病史;6)病人或家屬知情同意,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)原發性腦室出血或出血破入腦室,小腦、腦干出血,蛛網膜下腔出血,外傷導致的硬膜外或硬膜下出血;2)腦血管畸形,凝血機制障礙及溶栓、抗凝、抗血小板藥物等導致的繼發性腦出血;3)嚴重意識障礙,GCS評分<10分;4)依從性差、認知障礙、精神疾病等影響治療或療效評價者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

采用內科常規治療。1)控制高血壓:血壓控制目標值≤140/90 mmHg。收縮壓≥160 mmHg時口服苯磺酸氨氯地平(輝瑞制藥有限公司生產,國藥準字H10950224)5～10 mg,每日1次。收縮壓≥180 mmHg時靜脈應用烏拉地爾(山東羅欣藥業有限公司生產,國藥準字H20051890)50 mg加入50 mL 生理鹽水中,使用輸液泵靜脈輸注。初始劑量2 mg/min,維持用量10 mg/h。2)脫水降顱壓:快速靜脈輸注20%甘露醇(河北天成藥業股份有限公司生產,國藥準字H13021754),初始劑量0.25～1.00 g/kg,而后0.25～0.50 g/kg維持,每6 h1次,用藥5～7 d。3)控制血糖:血糖值控制在6.0～8.0 mmol/L。血糖>12 mmol/L時給予胰島素治療;血糖<3.3 mmol/L 時口服或靜脈注射葡萄糖。4)維持水、電解質和酸堿平衡,預防并發癥等。療程20 d。

1.5.2 觀察組

在對照組治療的基礎上,于發病48 h后口服散瘀通絡湯。散瘀通絡湯組方:三七10 g,川芎10 g,紅花10 g,赤芍12 g,大黃10 g,蒲黃10 g,水牛角30 g,冰片0.1 g。水煎取汁300 mL,每8 h口服1次,每次100 mL。療程20 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 神經功能缺損程度

分別于治療前、治療10 d和20 d,應用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評定病人意識水平、凝視、視野、面癱、語言、構音、肢體運動、共濟失調、感覺、忽視等。總分越高提示神經功能損傷越重。

1.6.2 生活自理能力

分別于治療前、治療10 d和20 d,應用Barthel 指數(BI)評定病人吃飯、穿衣、修飾、行走、上下樓、床椅轉移、如廁、小便、大便、洗澡等。總分越高提示肢體運動功能越好,生活自理能力越強。

1.6.3 獨立生活能力

于治療90 d后應用改良Rankin量表(mRS)評定病人神經功能恢復狀況。0級:完全無癥狀;1級:無明顯功能障礙,能完成日常工作和生活;2級:輕度殘疾,不需要幫助能照料自己的日常事務;3級:中度殘疾,能獨立行走,部分需要幫助;4級:中重度殘疾,不能獨立行走,日常生活需幫助;5級:重度殘疾,臥床,日常生活完全依賴他人。

1.6.4 腦血腫和血腫周圍水腫帶體積

分別于治療前、治療10 d和20 d進行頭顱CT平掃,應用多田公式計算腦血腫體積、血腫與周圍水腫帶總體積。血腫體積/總體積(cm3)=0.5×最大面積長徑(cm)×最大面積短徑(cm)×層數;形狀不規則的病灶,血腫體積/總體積(cm3)=0.33×最大面積長徑(cm)×最大面積短徑(cm)×層數。水腫帶體積=總體積-血腫體積。

1.6.5 血清炎性因子和神經因子水平

分別于治療前、治療10 d和20 d抽取空腹靜脈血,應用羅氏Cobas C300型全自動生化分析儀,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-6(IL-6)、腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)。

1.7 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組NIHSS、BI評分比較

兩組不同時間NIHSS和BI評分經重復測量方差分析差異有統計學意義(P<0.05)。治療前,兩組NIHSS和BI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療10 d和20 d時NIHSS評分均較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。兩組治療10 d和20 d時BI評分均較治療前明顯升高(P<0.05),且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較 單位:分

2.2 兩組mRS分級比較

治療90 d后,觀察組mRS分級優于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療90 d后mRS分級比較 單位:例(%)

2.3 兩組腦血腫和水腫帶體積比較

兩組不同時間腦血腫和水腫帶體積經重復測量方差分析差異有統計學意義(P<0.05)。治療前,兩組血腫和水腫帶體積比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療10 d和20 d時,兩組血腫體積均較治療前明顯減小(P<0.05),且觀察組均明顯小于對照組(P<0.05)。治療20 d后,兩組水腫帶體積均較治療前明顯減小(P<0.05),且觀察組明顯小于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后腦血腫和水腫帶體積比較 單位:cm3

2.4 兩組血清IL-6、IL-4、BDNF和VEGF水平比較

兩組不同時間血清IL-6、IL-4、BDNF和VEGF水平經重復測量方差分析差異有統計學意義(P<0.05)。治療前,兩組IL-6、IL-4、BDNF、VEGF水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療10 d和20 d時IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.05),對照組治療20 d時IL-6水平較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組治療10 d和20 d時IL-6水平均明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組治療10 d和20 d時IL-4、BDNF水平均較治療前明顯升高(P<0.05),對照組治療10 d和20 d時BDNF均較治療前明顯升高(P<0.05),對照組治療20 d時IL-4較治療前明顯升高(P<0.05),且觀察組治療10 d和20 d時IL-4、BDNF水平均明顯高于對照組(P<0.05)。兩組治療20 d時VEGF水平均較治療前明顯升高(P<0.05),且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清IL-6、IL-4、BDNF和VEGF水平比較

3 討 論

幕上腦出血發生于小腦幕以上的腦葉、基底節和丘腦,占腦出血的80%。出血量小于30 mL的病人,雖然死亡率較低,但由于不同程度運動和認知功能受損,大部分病人生活質量明顯下降,因此,積極探索有效的治療方法,對改善病人預后具有重要意義。

腦血腫形成后,破壞出血區域的腦組織以及壓迫血腫周圍正常腦組織形成器質性損傷。腦血腫體積以及存在的時間與腦損傷程度呈正相關,血腫體積越大,存在時間越長,腦損傷越重。由于微循環障礙,血腦屏障被破壞,小膠質細胞活化,炎癥反應與氧化應激、鐵過載等影響腦細胞代謝、結構和功能受損,導致神經元壞死或凋亡[2]。因此,促進血腫吸收,改善微循環,維持血腦屏障,減輕腦細胞損傷,有利于改善神經功能,提高療效。

中醫藥治療腦出血歷史悠久,療效肯定。近年來逐漸認識到瘀血在腦出血發病過程中具有重要的作用,活血化瘀中藥在腦出血治療中的應用也日益增多,然而其有效性和安全性尚存爭議。傳統觀點認為,活血化瘀藥易動血、耗血,出血病癥用后會加重出血。而明代王肯堂則認為“離經之血,便為瘀血”。清代唐容川在其所著《血證論》中指出:“凡系離經之血與榮養周身之血已睽絕而不合……此血在身不能加于好血,而反阻新血生化之機,故凡血證總以祛瘀為要”“瘀血不去,則出血不止,新血不生”。中國中西醫結合研究會活血化瘀專業委員會制定的《血瘀證診斷標準》《血瘀證中西醫結合診療共識》和《實用血瘀證診斷標準》,以及世界中醫藥學聯合會制定的《國際血瘀證診斷指南》均將“離經之血”作為血瘀證的主要診斷標準之一,并將血流動力學、血液流變學、血小板功能、凝血功能、纖溶功能以及微循環等異常作為血瘀證的次要診斷標準[3-5]。現代病理研究認為,腦血腫壓迫病灶周圍組織中的微動脈、毛細血管和微靜脈,微循環中血流受阻,流速減緩;凝血系統被激活,血液呈高凝狀態;血液流變學異常,全血黏度、血漿黏度均升高[6-7],這些病理改變,說明“瘀血”為腦出血的主要病機之一,腦出血應用活血化瘀治療有積極意義。20世紀60 年代開始應用丹參注射液治療腦出血,而后陸續有川芎嗪、銀杏葉提取物、腦血康(成分為水蛭)、疏血通(水蛭、地龍)、血栓通(三七總皂苷)、腦血疏(黃芪、水蛭、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎)等用于腦出血的治療,均取得一定療效[8-9]。多項研究顯示,活血化瘀中藥能夠促進血腫吸收,減輕腦水腫,降低顱內壓及出血部位周圍血管壓力,有利于防止再出血;開放側支循環,改善微循環;降低血黏度,抗血小板聚集,且不會加重出血,治療腦出血具有較好的效果和安全性[10-12]。

肝陽亢盛,化火生風,迫血妄行,絡破血溢,血瘀清竅,腦髓受損,神明失用是腦出血的基本病機。瘀血形成后,繼而導致水飲停聚、痰濁閉阻、化生火毒,形成“風、血、水、痰、毒”膠結的局面。風火為始,瘀血為本,水、痰、毒為標,而瘀血是關鍵的病機,遂擬定散瘀通絡湯,活血化瘀以治本。散瘀通絡湯選用具有活血、止血雙重功效的三七、蒲黃,活血不出血,止血不留瘀。川芎活血化瘀,通達氣血,上行頭目,主中風入腦,擅治頭面瘀血。赤芍入肝經,走血分,清瀉肝火,涼血活血。紅花辛散溫通,通行血脈,活血祛瘀。大黃清熱解毒、通經活絡、涼血止血。水牛角清熱、涼血、解毒。冰片清熱、開閉、醒神。散瘀通絡湯具有活血、涼血、止血,清肝、瀉火、開竅等功效。

現代藥理研究表明,三七總皂苷明顯抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、白細胞介素-1(IL-1)的表達,降低促炎因子水平,提高抑炎因子水平,減輕腦組織炎性損傷[13];加速腦血腫的吸收,增強神經營養因子、BDNF受體和BDNF等的表達,保護腦神經細胞,減少細胞凋亡,促進受損神經元的修復[14]。紅花能夠維持血腦屏障的穩定性,減輕腦水腫;抗血小板聚集,降低血黏度,改善微循環;改善腦細胞能量代謝,提高細胞活力,維持線粒體結構的完整性,保護神經元;抑制乳酸脫氫酶和一氧化氮(NO)的釋放,降低腦組織IL-1、TNF-α水平,抑制炎癥反應[15]。川芎具有抗炎、抗氧化作用,川芎提取物能夠清除自由基,增加NO含量,對缺氧的神經細胞有明顯保護作用[16]。大黃能夠縮小腦血腫體積;降低水通道蛋白-4表達水平,降低血腦屏障通透性,減輕腦水腫;抑制小膠質細胞活化,減少細胞因子釋放,減輕腦細胞損傷[17]。冰片能夠促進多種藥物通過血腦屏障[18],促進三七皂苷向缺血再灌注模型大鼠腦皮質尤其是患側腦皮質的聚集,提高病變腦組織的藥物濃度[19]。散瘀通絡湯中每味中藥均具有多重藥理作用,通過改善微循環,減輕腦水腫,抑制炎癥反應,減輕腦細胞損傷等保護腦組織,促進神經功能恢復。

血腫是腦出血一系列病理改變的始動因素,腦血腫的大小和存在的時間與病人預后密切相關,腦血腫周圍水腫帶區域內的腦細胞處于功能受損狀態。腦血腫量小于30 mL時,血腫周圍水腫體積絕對增長值與病人預后密切相關,是6個月時死亡及預后不良的獨立預測因素[20]。本項研究結果顯示,觀察組治療后腦血腫和水腫帶體積均明顯優于對照組,提示散瘀通絡湯治療腦出血可縮小腦血腫和水腫帶體積,從而減輕占位效應,減輕腦組織損傷,有助于半暗帶區域受損腦細胞功能的恢復。

進入血腫周圍腦組織中的巨噬細胞、白細胞、紅細胞和血紅蛋白等激活免疫系統,誘發炎癥反應[21]。多種炎性細胞因子參與腦出血后的病理反應,其中IL-6、白細胞介素-11(IL-11)和TNF-α等增強下游信號分子的表達,破壞血腦屏障,加重腦水腫和腦細胞損傷。IL-4、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-33(IL-33)等則降低促炎細胞因子水平,參與清除血腫和壞死組織,保護和修復受損神經元[22]。本研究結果顯示,觀察組治療后血清IL-6水平明顯降低,IL-4水平明顯升高,說明散瘀通絡湯通過調控血清炎性因子水平,減輕腦組織的炎性損傷。

BDNF主要在中樞神經系統內表達,對多種神經元的發育、分化、生長、再生具有維持和促進作用。BDNF水平與神經功能密切相關,BDNF水平降低會加重神經功能損傷,通過調節腦出血病人BDNF水平,促進神經功能恢復,有助于改善預后[23]。VEGF屬血管內皮因子,促進神經干細胞的增殖和分化,參與血管內皮細胞增殖、遷移及血管生成過程,促進新生毛細血管形成血管網,建立側支循環;保護血管內皮細胞,抑制炎癥反應,減輕腦水腫和腦細胞損傷。VEGF表達水平與缺血區腦組織血流恢復有關,其血清水平升高有利于改善神經功能及認知狀態[24-26]。本研究結果顯示,觀察組血清BDNF和VEGF水平明顯高于對照組,從而有利于改善腦組織微循環,增加腦細胞能量供應,促進神經元再生。

NIHSS用于評估病人神經功能缺損程度,BI用于評估病人殘疾水平和生活自理能力,mRS用于評估病人獨立生活能力,評價腦卒中結局[27]。觀察組治療后NIHSS評分明顯低于對照組,BI評分均明顯高于對照組,90 d時mRS分級優于對照組。提示散瘀通絡湯能夠減輕腦出血病人神經功能缺損,降低殘疾程度,提高獨立生活能力。

綜上所述,散瘀通絡湯通過加速腦血腫和腦水腫吸收,減輕腦組織炎性損傷,促進毛細血管網形成和腦細胞再生等多途徑、多靶點發揮治療作用,從而改善腦出血病人的神經功能,提高臨床療效。