心力衰竭臨床預后預測模型研究進展

楊敏 殷躍輝, 陳蕓霖 楊仙 易鑫 崔犇

(1.重慶醫科大學研究生院,重慶 400010; 2.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科,重慶 400010)

心力衰竭(heart failure,HF)是由于心臟收縮或舒張功能障礙、心輸出量不足而導致的以循環功能障礙為主要特征的臨床綜合征,是各種心血管疾病的嚴重階段。據2021年中國心血管健康與疾病報告[1]推算,中國現有約890萬HF患者。其發病率呈上升趨勢,死亡率和再住院率居高不下,給衛生保健系統帶來了巨大的經濟負擔。為實現HF患者的最佳監測和管理,需盡早識別高死亡風險的患者,決定開始鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)治療、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)、左心室輔助裝置或心臟移植等HF二線治療的時機。因此,許多國家和地區的研究人員建立了各種風險預測模型用于評估、預測HF患者的病情危重程度和不良預后[2-11]。

2021年美國、歐洲和日本三大HF學會共同發布HF的分類共識[12],根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF),可將HF分為射血分數降低的HF(HF with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分數中間值的HF、射血分數保留的HF(HF with preserved ejection fraction,HFpEF)、射血分數改善的HF這4類。不同類型的HF發病機制、治療方案、臨床預后均有差異。不同HF模型納入人群不同,其最佳適應患者人群也有所不同。現旨在針對不同HF類型患者人群,討論各HF預后模型的應用,以期為臨床醫護人員提供指導。

1 HF預測模型

現有的HF預后預測模型眾多,筆者根據不同HF類型分別對預測模型進行總結,并繪制成表,以期為評估HF患者臨床預后提供參考(見表1)。

表1 HF臨床預后預測模型內容及特點

1.1 HFrEF患者臨床預后評估模型

1.1.1 HF存活評分

HF存活評分(HF survival score,HFSS)是由賓夕法尼亞大學醫院的Aaronson等[2]在1997年設計開發的評分模型。該研究共納入467例LVEF≤40%的晚期HF患者,包括268例患者的模型推導隊列及199例患者的模型驗證隊列,結局事件定義為緊急心臟移植或死亡,通過Cox回歸方法建立。包括侵入性和非侵入性模型,非侵入性模型包含QRS時限>120 ms、缺血性心肌病2個分類變量以及靜息心率、平均動脈壓、LVEF、血鈉濃度、峰耗氧量5個連續變量,侵入性模型在此基礎上增加了肺動脈楔壓。根據模型最終得分可將HF患者分為高、中、低危3個風險等級,高危患者在1年發生緊急心臟移植或死亡的概率為中危患者的5倍、低危患者的12～21倍。

該模型的優點為推導隊列和驗證隊列結果均提示其對于待心臟移植患者具有良好的預測能力,且該模型在不同年齡[13]、性別[14]、種族[15]的患者中,以及在接受了植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或CRT的患者中,均有良好的表現[16]。HFSS的缺點為需進行心肺運動測試以測量峰耗氧量,而嚴重HF患者往往因不能耐受而無法獲得準確的數據。

1.1.2 西雅圖HF模型

Levy等[3]從前瞻性隨機氨氯地平生存評估試驗中提取了1 125例LVEF<30%且紐約心功能分級(New York Heart function assessment,NYHA分級)為Ⅲ～Ⅳ級的HF患者數據,運用Cox回歸方法建立了西雅圖HF模型(the Seattle Heart Failure Model,SHFM),并同時在5個獨立驗證隊列共9 942例患者中得到前瞻性驗證。主要結局事件為植入左心室輔助裝置、進行心臟移植或者死亡。該評分模型由10個分類變量[性別、缺血性心肌病、QRS>120 ms、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、保鉀利尿劑、他汀類藥物或別嘌呤醇、接受ICD或CRT]和10個連續變量(年齡、NYHA分級、LVEF、收縮壓、血紅蛋白、淋巴細胞計數、尿酸、總膽固醇、血清鈉、利尿劑劑量)構成。該模型推導隊列ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.73(95%CI0.69～0.76)。

后續研究[17-19]發現,SHFM在接受ICD或CRT等治療的HF患者中也有良好的表現。Bilchick等[20]在SHFM基礎上增加了心臟磁共振成像指標,結果顯示其能有效預測CRT植入術后患者4年的長期生存風險,AUC為0.75。SHFM的缺點為低估了植入左心室輔助裝置患者[21]以及年齡≥65歲的老年HF患者[22]的死亡風險。

1.1.3 PARADIGM-HF風險評分

PARADIGM-HF風險評分[4]建模隊列由來自PARADIGM-HF研究中的8 399例符合NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級,LVEF≤35%且N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平升高的HF患者組成,平均隨訪時間為27個月。結局事件分為3個:(1)心血管原因死亡或HF原因再住院;(2)心血管原因死亡;(3)全因死亡。運用Cox回歸方法對3個不同終點建立了3個預測模型,NT-proBNP為最強的獨立預測因子。模型驗證隊列數據來自ATMOSPHERE研究和瑞典國家心力衰竭登記處。該模型1年全因死亡的AUC指數為0.71(95%CI0.69～0.74)。

此模型的優點為全體患者均接受了ACEI/ARB治療,符合循證指南推薦,缺點為僅有少量患者接受了MRA、ICD及CRT治療,其是否可運用于當代HF患者仍需進一步驗證。

1.1.4 HF-ACTION風險評分模型

O’Connor等[5]從HF-ACTION研究中提取了2 331例符合NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級,LVEF≤35%的HF患者,隨機分為運動訓練加常規治療與單獨常規治療2個組,中位隨訪時間為2.5年,主要結局事件為死亡或全因住院。以死亡為終點的簡化版預測模型包含心肺運動測試的持續時間、血尿素氮水平、體重指數、女性4個變量,C指數為0.73。

模型的優點:(1)該模型變量的獲取相對簡單,可在門診操作;(2)該風險評分是在循證治療的背景下進行的,其中有74%的患者使用了ACEI/ARB,40%的患者植入了ICD,使評分適用于廣泛的HF患者。該模型缺點為納入分析的變量不包括NT-proBNP水平、LVEF等與HF預后相關的變量,且未進行外部驗證。

1.1.5 SHOCKED模型

為預測ICD植入后的患者4年內的死亡風險,Bilchick等[6]在2012年建立了SHOCKED模型。推導隊列為從愛荷華州醫療保健基金會ICD登記處獲得的17 991例植入ICD的HF患者,驗證隊列是從美國國家心血管數據庫ICD登記處獲得的27 893例于2005—2007年植入ICD的HF患者。結局事件定義為全因死亡,隨訪時間4年。SHOCKED模型分為簡化版和完整版,C指數分別為0.75和0.73。簡化版模型共納入7個變量:年齡≥75歲、NYHA分級Ⅲ級、心房顫動、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟疾病、LVEF≤20%以及糖尿病。

此模型的優點為其對衛生保健系統篩選可能從ICD植入中獲得益處的患者具有重要意義。缺點為該研究不是隨機臨床試驗,未用安慰劑進行比較,且變量中不包含實驗室指標。

1.2 HFpEF患者臨床預后評估模型

1.2.1 I-PRESERVE模型

I-PRESERVE模型[7]納入了I-PRESERVE試驗中4 128例LVEF≥45%的HFpEF患者的數據作為推導隊列。主要結局分為3個:(1)全因死亡和心血管原因再住院;(2)全因死亡;(3)心血管原因死亡或心血管原因再住院,3個結局的C指數分別為0.71、0.74和0.76,顯示出良好的區分度。最顯著的相關因素是血漿NT-proBNP的對數水平、年齡、腎功能和入組前6個月內HF原因住院病史。

該模型的不足:其研究是基于有排除性標準的臨床試驗,與實際臨床中的HF患者有差別;研究對象幾乎均為白種人,對于其他人種并不一定適用;未在獨立的HFpEF人群中進行驗證。

1.2.2 社區動脈粥樣硬化風險研究評分

社區動脈粥樣硬化風險研究(Atherosclerosis Risk in Communities,ARIC)評分是由Thorvaldsen等[8]在2017年設計開發的風險評分。建模隊列為1 852例來自ARIC研究中符合年齡≥55歲且LVEF≥50%的急性心臟失代償性HF患者。主要結局為入組后28 d及1年內發生全因死亡。該評分包括年齡、收縮壓、血尿素氮、血清鈉、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和血紅蛋白共7個變量。驗證隊列為ARIC研究中的821例急性心臟失代償性HF患者。推導隊列28 d和1年死亡率的AUC分別為0.76和0.72,顯示出良好的區分度。

該模型的優點為嚴格納入了HFpEF患者,后續可為這一人群的分診、醫療資源使用決策提供實用、全面的信息,缺點為缺乏外部驗證隊列證實其泛化能力。

1.3 混雜人群臨床預后評估模型

1.3.1 慕尼黑評分模型

Stempfle等[9]研究者于2008年通過前瞻性隊列研究方法,共納入178例LVEF<45%的慢性HF患者作為推導隊列建立了慕尼黑評分模型。結局事件定義為緊急心臟移植或死亡。該模型共納入55個基本變量及9個血流動力學參數變量,最終預測模型包含有5個重要的預測危險因素,分別為HF病因、左心室舒張末期內徑、收縮壓、最大負荷量和1年縮短分數的改變。根據模型分數,可將HF患者分為高、中、低危3個等級,1年內無主要不良心血管事件生存率分別為100%、91.9%和69.9%。

該模型的優點為非侵入性,但由于該模型推導隊列中只有6%的人具有ICD,并不能反映當前的醫療水準。另該研究為單中心小樣本研究,且缺乏驗證隊列。因此,未來仍需在外部隊列中進一步驗證其泛化能力。

1.3.2 全球慢性HF meta分析評分模型

全球慢性HF meta分析評分(the Meta-Analysis Global Group in Chronic HF score,MAGGIC-HF)[10]建模對象為來自30項研究共39 372例HFrEF或HFpEF患者,確定了13個獨立變量來預測1年和3年的全因死亡率,包括年齡、LVEF、NYHA分級級別、血清肌酐、糖尿病、收縮壓、體重指數、HF持續時間、吸煙、慢性阻塞性肺疾病、男性,以及使用了β受體阻滯劑、ACEI或ARB藥物治療。3年全因死亡的C指數為0.74。2014年,Sartipy等[23]使用瑞典國家心臟衰竭登記處的51 043例患者對該模型進行了驗證,結果顯示該模型將HF患者劃分為不同風險等級的能力出色。

該模型的優點為推導隊列納入人群數量多、隨訪時間長。缺點為未納入MRA、ACEI/ARB等治療藥物以及NT-proBNP、心肌肌鈣蛋白等生物標志物。

1.3.3 CHARM模型

CHARM模型[11]建模隊列由CHARM研究中提取的7 599例診斷為慢性HF的患者組成,所有患者均符合:年齡≥18歲,慢性HF癥狀持續至少4周。研究的主要終點為心源性死亡或因HF惡化住院治療,平均隨訪時間為38個月,通過Cox回歸方法建立。最強預測因素為年齡(≥60歲)、糖尿病和LVEF≥45%。該模型預測2年內發生心源性死亡或因HF惡化住院治療的C指數為0.75,預測2年內發生全因死亡的C指數為0.75,顯示出良好的區分度。

該模型的優點為隨訪時間長,且納入各個層次射血分數的HF患者,因此允許更詳細、精確地評估預測因子及其獨立貢獻。缺點為可能存在納入偏倚,且該模型未包含如血紅蛋白、肌鈣蛋白、肌酐和NT-proBNP等已被證實與HF預后相關的血清學標志物[24-27]。

2 總結與展望

不同的HF預后模型,其建立目的不同,適合患者人群不同。對于HFrEF患者,仍推薦使用SHFM,該模型推導及驗證隊列樣本量足,并通過多個外部隊列的驗證[28],故推薦。而對于HFpEF患者,I-PRESERVE模型和ARIC評分在建模隊列中獲得不錯的C指數,但未來仍需開展外部驗證進一步評估模型的預測性能。針對混合人群,MAGGIC-HF納入患者數量多,隨訪時間長,外部驗證提示該模型的預測能力強,故推薦。

綜上所述,由于納入的研究對象、HF類型、隨訪時間及模型構建方法的不同,HF臨床預測模型呈現多樣化的發展趨勢,關于哪種預測模型應用效能更好尚無統一意見。臨床醫務人員在應用HF預測模型時,除了考慮模型的應用人群、預測效能等,還應結合臨床實際問題具體分析。隨著人工智能、大數據的發展,越來越多研究采用機器學習的方法構建HF臨床預測模型,其能將復雜的臨床數據簡單化,具有省時、精準的特點,未來機器學習有望成為HF臨床預后預測研究的新趨勢。