高密度脂蛋白膽固醇與心房顫動發(fā)生的研究進展

陳旭東 黃春霞 高奮

(1.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科,山西 太原 030001; 2.臨汾市人民醫(yī)院 山西醫(yī)科大學第七臨床醫(yī)學院心內(nèi)科,山西 臨汾 041000)

心房顫動(atrial fibrillation,AF)是最常見的心律失常之一,能引起心悸不適、血栓栓塞及心力衰竭等嚴重并發(fā)癥甚至死亡。近年來,AF的全球發(fā)病率和患病率呈穩(wěn)步上升[1]。Framingham心臟研究預估40歲及以上發(fā)生終生AF的風險可達到1/4[2],具有至少一個危險因素升高的個體出現(xiàn)終身AF的風險可上升到1/3以上[3]。高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)主要在肝臟合成,能介導膽固醇逆轉運,具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的特性[4]。國內(nèi)外多項研究證實低HDL-C水平可增加AF的發(fā)生風險。現(xiàn)將HDL-C的水平、功能與AF發(fā)生相關的研究總結如下。

1 HDL-C與AF發(fā)生的相關機制

1.1 低HDL-C水平促進心房易損性增加

Annoura等[5]研究證實低HDL-C水平可增加心房易損性誘導AF。HDL-C的水平降低與左心室質(zhì)量增加、心功能障礙有關,這些都是引起AF發(fā)生的危險因素[6]。因此HDL-C水平降低可能會引起心房肌細胞發(fā)生異常,導致心房基質(zhì)重構使個體更易發(fā)生AF。然而,在沒有心臟基礎疾病的人群中,HDL-C與AF風險增加之間的相關性仍然顯著[7],表明除了心臟結構性異常之外,HDL-C的其他特性也可能在AF的發(fā)展中發(fā)揮作用。

1.2 低HDL-C水平促進心房炎癥發(fā)展

AF是一種心房炎癥參與的疾病,HDL-C水平下降,其抗炎和抗氧化作用會減弱,促進心房纖維化的發(fā)展,增加AF的易感性[8]。HDL-C通過抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)誘導的血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1和E選擇素等內(nèi)皮細胞表面分子的基因表達[9],發(fā)揮抗炎作用。其抗炎功能也是通過與載脂蛋白M結合的HDL-C相關的1-磷酸鞘氨醇介導的[10]。炎癥被認為是血栓形成的主要因素之一[11]。Wysokinski等[12]發(fā)現(xiàn)非瓣膜性AF患者的P選擇素水平升高可促進左心房血栓形成,E選擇素和P選擇素均受到TNF-α的誘導調(diào)節(jié)[13]。因此,HDL-C水平降低可能部分反映在HDL-C抑制TNF-α誘導的內(nèi)皮細胞表面分子的基因表達能力降低,促進AF患者左心耳血栓形成。此外,血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)類藥物已被證明對HDL-C功能具有保護作用,能穩(wěn)定HDL-C受體的功能及抗氧化作用[14]。

Holzwirth等[15]研究發(fā)現(xiàn)使用ACEI/ARB類藥物的AF患者,其HDL-C對TNF-α刺激的內(nèi)皮細胞表面分子的基因表達的影響與未使用該藥物的AF患者相比有顯著性差異,AF患者使用ACEI/ARB類藥物后,體外血管細胞黏附分子-1、E選擇素基因表達明顯降低(P<0.05),細胞間黏附分子-1基因表達也降低(P=0.051)。因此,經(jīng)ACEI/ARB類藥物治療的AF患者,HDL-C比未經(jīng)治療時表現(xiàn)出更高的抗炎作用,該研究不僅對該類藥物保護HDL-C功能和抗氧化的作用進一步補充,也間接支持ACEI/ARB類藥物可降低AF發(fā)病率和AF術后復發(fā)的風險[16-17],但將ACEI/ARB類藥物以唯一目的用于AF預防及治療仍有一定爭議。

1.3 HDL-C功能障礙促進AF發(fā)生

動脈粥樣硬化性心血管疾病和AF有著共同的病理生理學機制,如長期低度慢性炎癥、過度氧化應激等[18-19]。HDL-C提高局部組織中的巨噬細胞吸收膽固醇的能力,具有直接抗動脈粥樣硬化的特性,研究進一步發(fā)現(xiàn)HDL-C的功能與AF發(fā)病機制之間存在相關性。Trieb等[4]研究發(fā)現(xiàn)AF患者的HDL-C功能存在異常,包括HDL-C外排能力、HDL-C顆粒數(shù)量、卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶活性、載脂蛋白A-I水平等顯著降低。射頻導管消融(radiofrequency catheter ablation,RFCA)術后恢復竇性心律后,HDL-C的功能障礙也發(fā)生好轉。Minami-Takano等[20]通過評估HDL-C與左心房結構重構的病理生理學之間的關系后發(fā)現(xiàn),不依賴ATP結合盒轉運蛋白所介導的HDL-C外排能力受損與AF患者心房三維結構重構的進展有關。HDL-C水平降低時通過損害膽固醇外排參與AF患者左心房擴大、結構重構和AF的發(fā)病機制。因此,可以通過評估AF患者的HDL-C顆粒數(shù)量和功能識別AF高危患者,HDL-C有望作為評估AF進展的標志物。

2 HDL-C水平與AF的發(fā)病風險

2.1 HDL-C水平與新發(fā)AF風險呈負相關

HDL-C水平與AF之間的關系具有一定爭議。Alonso等[7]對來自動脈粥樣硬化多種族研究和Framingham心臟研究中的7 142例基線無AF患者平均隨訪9.6年后,研究顯示HDL-C與AF風險降低具有相關性(HR=0.64,95%CI0.48～0.87)。Lee等[21]對3 660 385例成年人(基線無AF)進行5.4年的隨訪,最終有27 581例(0.75%)診斷為新發(fā)AF,AF發(fā)展與HDL-C水平呈負相關(HR=0.94,95%CI0.91～0.98)。Ding等[22]對65 136例個體平均隨訪24.2年,發(fā)現(xiàn)最初5年內(nèi)AF新發(fā)風險與較低水平的HDL-C(1.50～1.99 mmol/L)具有相關性(HR=0.64,95%CI0.45～0.92,P=0.016)。

Guan等[23]通過系統(tǒng)評價和meta分析納入8項關于HDL-C和AF聯(lián)系的研究,發(fā)現(xiàn)血清HDL-C水平升高與AF發(fā)生風險降低相關(RR=0.86,95%CI0.76～0.97)。姚義松[24]將既往16項隊列研究包括4 032 638例患者納入劑量-反應meta分析,得出HDL-C與新發(fā)AF的風險呈負相關(RR=0.97,95%CI0.96～0.99,HDL-C每增加1 mmol/L)。Harrison等[25]按年齡分組從13 724例參與者中發(fā)現(xiàn)5.2%患有AF,經(jīng)多變量泊松回歸模型用脂質(zhì)水平估計AF的患病率,研究表明AF的患病率與HDL-C水平呈負相關(PR=0.63,95%CI0.51～0.78),且在年齡<75歲的人群中更明顯。

Watanabe等[26]發(fā)現(xiàn)AF患者的HDL-C水平具有性別差異,通過對28 449例無AF患者進行4.5年的隨訪,排除有AF危險因素的個體后發(fā)現(xiàn)低水平的HDL-C與AF新發(fā)風險增加有顯著相關性,HDL-C每降低10%,AF風險就會增加28%(HR=2.86,95%CI1.49～5.50),且HDL-C<2.22 mmol/L的女性發(fā)生AF的風險比HDL-C≥2.22 mmol/L的女性高2.4倍,該研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與男性AF的發(fā)生風險無明顯相關性(HR=1.35,95%CI0.77～2.38)。而Tajik等[27]對2 533例基線無AF的男性平均隨訪22.4年后發(fā)現(xiàn)594例新發(fā)AF,多元回歸校正后分析男性血清HDL-C水平與AF風險呈負相關,血清HDL-C水平每升高1 mmol/L,AF風險降低16%(HR=0.84,95%CI0.69～0.96)。

除了單一研究HDL-C水平外,Barkas等[28]通過探討CHADS2和CHA2DS2-VASc評分預測血脂異常個體出現(xiàn)新發(fā)AF的價值,對1 223例基線無AF患者隨訪6年,研究表明HDL-C水平降低(男性<2.78 mmol/L,女性<2.22 mmol/L)會導致AF發(fā)生風險升高(OR=3.79,95%CI1.85～7.75,P<0.001),且HDL-C聯(lián)合CHADS2和CHA2DS2-VASc評分對AF發(fā)生風險的預測價值更高。Li等[29]隨訪3 839例已確診AF的患者,通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平升高可能會增加AF患者發(fā)生缺血性腦卒中的可能性(OR=1.03,95%CI1.00～1.05,P=0.025)。Zhong等[30]研究納入305例陣發(fā)性AF患者,發(fā)現(xiàn)男性患者的低血清白蛋白水平與陣發(fā)性AF呈獨立相關,白蛋白水平與HDL-C呈正相關(r=0.329,P<0.001),也間接表明白蛋白和包括HDL-C在內(nèi)的脂蛋白可能協(xié)同參與陣發(fā)性AF發(fā)展。

然而對有心血管疾病基礎的患者其AF發(fā)生風險與HDL-C水平的關系仍有一定爭議。Xue等[31]對985例急性ST段抬高型心肌梗死患者連續(xù)入組隨訪31個月后,81例患者(8.2%)在住院期間出現(xiàn)了新發(fā)AF,研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者出現(xiàn)AF無明顯相關性。Boudi等[32]對6 881例首次確診非ST段抬高型心肌梗死的患者平均隨訪1 269 d后發(fā)現(xiàn),在已有非ST段抬高型心肌梗死的情況下,低水平的HDL-C(HDL-C<1.72 mmol/L)與AF發(fā)生風險具有相關性(OR=3.72,95%CI2.55～5.44,P<0.05)。而Liu等[33]對4 282例基線無AF的急性心肌梗死患者平均隨訪42個月,多變量校正后發(fā)現(xiàn)高HDL-C水平與新發(fā)AF的高發(fā)病率呈正相關(HR=1.892,95%CI1.133～3.159),且主要體現(xiàn)在男性和年齡<65歲的亞組,該研究結果以前也未見報道,潛在原因可能是HDL-C在急性心肌梗死狀態(tài)下可出現(xiàn)反應性升高,引起血脂重新分布,且由于該研究中性別差異較大,女性研究對象相對較少(25.8%),而AF在男性中的發(fā)生率高于女性[34],心房的電生理特性在男性和女性之間也具有差異性[35]。這些影響因素增加了研究結果的不統(tǒng)一性。

此外,他汀類藥物是目前動脈粥樣硬化性心血管疾病患者治療的基石,有研究表明使用他汀類藥物可降低新發(fā)AF的風險,與存在急性心肌梗死的患者AF的發(fā)病率降低也有關聯(lián),可能的機制[36]除了降低炎癥、C反應蛋白水平和氧化應激,逆轉心房重構外,他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂方面可升高HDL-C[37],在一定程度上直接或間接地對AF發(fā)生有潛在影響。但目前關于他汀類藥物在AF預防和治療中的作用暫不能涉及所有發(fā)生AF的患者群體,他汀類藥物的有益效果可能在某些情況更強[38],如冠狀動脈旁路移植術后、合并心力衰竭的AF患者。相關指南[39]指出他汀類藥物在降低心胸外科術后AF發(fā)生率方面有較小的臨床益處,但強調(diào)不應僅以預防AF為目的開始使用該類藥物。因此,有心血管疾病基礎的患者使用他汀類藥物治療的劑量、類型和持續(xù)時間,以及他汀類藥物是在短期給藥還是長期治療,對于AF發(fā)生的影響效果以及HDL-C在其中的作用仍需要更多的研究。

2.2 低HDL-C水平促進AF血栓形成

姬旺龍等[40]經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示非瓣膜性AF患者HDL-C水平降低可獨立作為左心房血栓形成的危險因素(OR=0.175,95%CI0.032～0.949,P=0.043)。景莉娟等[41]分析473例擬行RFCA的患者后發(fā)現(xiàn)AF患者的HDL-C水平降低更易形成左心房血栓(OR=0.299,95%CI0.097～0.924,P=0.036),且CHA2DS2-VASc評分聯(lián)合HDL-C水平預測AF血栓形成相比單一評分的預測價值更高。也有類似的研究[42]表明低HDL-C水平是AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素(OR=0.067,95%CI=0.007～0.636,P<0.05),且HDL-C聯(lián)合D-二聚體對AF患者左心房血栓形成的預測價值更高。

2.3 低HDL-C水平與AF消融術后復發(fā)呈正相關

Canpolat等[43]在低HDL-C水平與AF有相關性的基礎上,對402例經(jīng)冷凍球囊消融術后的AF患者平均隨訪20.6個月,發(fā)現(xiàn)消融術后復發(fā)的患者HDL-C水平下降0.21 mmol/L。吳蘇明等[44]對首次行RFCA治療的AF患者進行隨訪后,同樣發(fā)現(xiàn)RFCA術前HDL-C水平可以作為RFCA術后復發(fā)的獨立預測因素(OR=0.092,95%CI0.012～0.731,P=0.024)。張卓琦等[45]對104例陣發(fā)性AF患者隨訪6～23個月,通過相關性分析發(fā)現(xiàn)AF患者HDL-C水平可獨立預測RFCA術后復發(fā)風險(OR=0.05,95%CI0.007～0.372,P<0.01),術后復發(fā)組HDL-C水平明顯下降,且HDL-C水平對RFCA術后復發(fā)預測的特異性和敏感性較好。

3 結語

綜上所述,多數(shù)研究表明低HDL-C水平通過改變心肌結構、炎癥、氧化應激等機制,促進AF患者左心房心肌炎癥增加、左心房重構以及左心房血栓形成。故升高HDL-C水平可抑制心房肌重構,降低AF的發(fā)病風險,HDL-C未來有望成為評估AF嚴重程度以及RFCA術后復發(fā)的指標,也可能成為未來治療AF的靶標之一。