高血壓時間治療學對夜間血壓控制的影響

徐孟卓 張鑫 葉潤宇 陳曉平

(四川大學華西醫院心臟內科,四川 成都 610041)

高血壓是最重要的心血管疾病危險因素,顯著增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、慢性腎臟病和心力衰竭的發生風險[1],嚴重危害人類健康。最新中國高血壓調查[2]顯示18歲以上成年人經年齡調整后的高血壓患病率為23.2%,但血壓控制率顯著低于歐美發達國家。發布在國際權威雜志《柳葉刀》的一項關于中國及其各省死亡、發病及危險因素分析的研究[3]顯示,2017年中國有254萬人死于高收縮壓,其中95.7%死于心血管疾病。在接受抗高血壓藥治療的高血壓患者中,夜間血壓未控制尤為常見,發生率為80%以上[4]。夜間血壓均值更能預測心血管事件[5],夜間血壓每增加20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),全因死亡和心腦血管事件發生風險分別增加23%和36%[6]。夜間血壓有效控制、血壓晝夜節律恢復是減少高血壓患者發生心腦血管事件的有效手段,也是高血壓治療中的難點。

高血壓時間治療學利用藥物代謝動力學特點,使藥物作用符合人體血壓變化節律,抑制早晚血壓升高,糾正異常血壓節律,從而達到24 h全天穩定降壓,保護靶器官。2022年世界高血壓聯盟和歐洲高血壓學會最新公布的《抗高血壓藥睡前給藥:系統評價和共識聲明》[7]提到現階段尚無高質量臨床研究數據,既往研究結果不一致,尚未證實或排除睡前服用抗高血壓藥的獲益或危害。因此,國內外指南尚未對高血壓時間治療學作出明確推薦?，F綜述高血壓時間治療學對夜間血壓控制的影響,旨在為高血壓時間治療學在臨床上的應用提供參考。

1 高血壓時間治療學與夜間血壓

1.1 夜間高血壓的影響因素及危害

《2019亞洲動態血壓監測專家共識》[8]將夜間血壓定義為從入睡到清醒期間的血壓均值,基于24 h制定的時間范圍為01:00—06:00,也可根據患者的記錄卡區分日間和夜間血壓。中國、歐洲相關專家共識及指南[9]將動態血壓監測的夜間血壓≥120/70 mm Hg定義為夜間高血壓。夜間高血壓表現為非杓型血壓和反杓型血壓兩種形式,與多種病理生理因素相關:(1)褪黑素分泌減少,血壓晝夜波動發生變化,夜間血壓升高[10];(2)醛固酮分泌增加導致水鈉潴留,特別是引起鹽敏感的尿鈉排泄異常,高鹽飲食造成白天高鈉潴留,夜間為維持鈉平衡腎小管持續排鈉,夜間血壓升高[11];(3)2型糖尿病可通過高胰島素血癥引起交感神經興奮,通過高血糖引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、容量負荷增加,影響腎血流分布,導致夜間血壓升高[12];(4)睡眠障礙或睡眠呼吸暫停綜合征患者血壓節律改變,夜間血壓升高[13]。同時,夜間血壓升高有很大部分與抗高血壓藥效應不能真正覆蓋24 h有關。既往研究表明夜間血壓與白天血壓上升同樣水平,前者對于心血管疾病死亡率的影響更大[14],夜間血壓升高也是高血壓患者發生心房顫動的獨立危險因素。

血壓節律異常也會加重高血壓患者的靶器官損害。高血壓患者早期收縮功能障礙與血壓節律密切相關,收縮功能損害從超杓型、杓型到非杓型、反杓型逐漸加重[15],左心室肥厚與夜間血壓下降水平呈負相關。對于腦血管疾病的影響方面,Yang等[16]的研究表明,非杓型與反杓型血壓是急性腦梗死的獨立危險因素。異常的血壓節律使腎臟長期處于高負荷狀態,影響腎小球濾過率及腎臟重吸收功能,相較于杓型高血壓患者,非杓型高血壓患者腎損傷出現較早[17]。

1.2 高血壓時間治療學降低夜間血壓及恢復血壓節律的循證醫學證據

國內外研究關于給藥時間對控制夜間血壓以及恢復血壓節律的作用尚無定論,一項meta分析[18],納入19項比較白天或夜間服用氨氯地平的降壓療效的隨機對照研究,共分析1 215例患者,結果顯示在夜間血壓控制及非杓型血壓改善方面,夜間給藥組優于白天給藥組。最近一項對1、2級非杓型高血壓患者在不同時間給予低劑量厄貝沙坦氫氯噻嗪聯合左旋氨氯地平的隨機對照研究[19]同樣發現,相較于白天給藥組,夜間給藥組的夜間平均收縮壓及舒張壓更低,治療后夜間給藥組的杓型血壓節律占比更高。然而,Liu等[20]對非杓型高血壓患者在不同時間給予硝苯地平或氨氯地平的隨機對照研究中卻發現,白天給藥組和夜間給藥組在夜間血壓下降及血壓節律改善方面均無明顯差異。2018年歐洲高血壓學會年會上發表的一項隨機、交叉研究HARMONY 研究[21]表明,清晨或夜間給藥對于患者的平均動態血壓及平均診室血壓的控制并無明顯差異。2018年國外一項薈萃分析[22]總結了15項高血壓時間治療學研究結果發現,總的來說夜間服用抗高血壓藥可以有效控制夜間血壓,改善血壓節律,但不同研究結果之間的不一致性表明,仍需高質量的前瞻性隨機對照研究來證實。

1.3 高血壓時間治療學在特殊類型高血壓治療中的作用

在難治性高血壓患者中,夜間高血壓的發生尤為常見,Muxfeldt等[23]研究發現難治性高血壓患者夜間收縮壓均值為(146.0±19.6) mm Hg,其中69%為非杓型高血壓。Hermida等[24]對1 794例難治性高血壓患者進行隊列研究表明,調整至少1種藥物在夜間服用的患者24 h平均血壓下降,夜間血壓下降更明顯,非杓型血壓狀態改善情況也較好,且有更低的平均血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、纖維蛋白原水平及尿蛋白排泄率。

隨著中國人口老齡化加重,老年高血壓患病率不斷上升,由于高齡人群血管壁結構退化、血壓調節能力下降、血壓節律紊亂,導致老年高血壓的治療更加困難。研究顯示,利用高血壓時間治療學方法,在老年高血壓患者中發現,夜間服用抗高血壓藥組夜間收縮壓下降、夜間平均收縮壓達標率均顯著高于白天服藥組,并且血壓節律異常得以糾正[25],近半數基線非杓型恢復為杓型節律。

2 高血壓時間治療學研究與心血管事件硬終點指標

2.1 睡前高血壓治療可降低心血管風險——Hygia研究

2010年發表的MAPEC研究[26]納入2 156例患者,中位隨訪5.6年后發現,睡前服用≥1種抗高血壓藥,可顯著降低睡眠時的平均血壓,使血壓晝夜節律恢復正常,減輕靶器官損傷。然而,MAPEC研究未統一入組患者藥物,樣本量也相對較小,存在一定的研究缺陷。該研究團隊于2020年發表的Hygia研究[27],是繼MAPEC研究之后的另一項多中心、前瞻性、隨機對照研究,該研究共納入西班牙40家醫療中心共計19 084例符合入選排除標準的高血壓患者,以1：1隨機分配原則將患者分為日間服藥組和睡前服藥組,其中睡前服藥組在睡前服用至少1種抗高血壓藥,中位隨訪時間為5.6年,發現睡前服藥顯著降低夜間血壓,并使復合心血管事件(心肌梗死、卒中、心血管死亡)減少了45%。

2.2 清晨治療與夜間治療比較研究——TIME研究

最新發布的TIME研究[28]是一項前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點研究,在英國納入了21 104例高血壓患者,其在Hygia研究的基礎上,進一步明確了服藥時間,即要求受試者在規定的時間段服用所用抗高血壓藥(分配至早晨給藥的患者在整個研究過程中在06:00—10:00服用所有抗高血壓藥;分配到晚上給藥的患者被建議在20:00—24:00服用所有抗高血壓藥),避免了出現白天和夜間均服藥的混雜。TIME研究主要終點為研究期間首次發生心肌梗死、卒中或心血管死亡事件。通過5.2年的隨訪,研究者發現與早晨給藥相比,晚上給藥并沒有降低因非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因血管性死亡而住院的主要終點事件的發生率。TIME研究結果與Hygia結論截然相反,因此高血壓時間治療學是否能夠改善心血管結局尚不明確,還有待進一步研究。

2.3 正在進行的高血壓時間治療學研究

目前正在加拿大進行的BedMed研究和BedMed-Frail研究將已經在服用抗高血壓藥的患者隨機分為白天服藥和夜間服藥兩組,改變患者用藥時間,評估在普通高血壓人群及年老體弱高血壓人群中夜間服藥的潛在心血管獲益及危害,相信隨著研究結果的公布可以進一步為高血壓時間治療學提供新的研究證據。

3 現有高血壓時間治療學相關研究的局限性

總的來說,第一,涉及時間治療學降壓療效的原始研究,包括HARMONY研究等均存在樣本例數偏小的缺陷,檢驗效能不足;第二,Hygia研究隨訪過程中患者脫落率極低,為0.4%,白天組及夜間組差異過于顯著,其結果真實性引起業界內學者廣泛討論,結論備受爭議;第三,TIME研究并未規定兩組間抗高血壓藥的種類,缺乏隨訪期24小時動態血壓評估,非杓型或反杓型的患者能否通過給予控制夜間血壓的個體化治療獲益尚未可知。因此高血壓時間治療的降壓療效及心血管獲益仍存在爭議。無獨有偶,2022年世界高血壓聯盟和歐洲高血壓學會發表《抗高血壓藥睡前給藥:系統評價和共識聲明》[27]指出,現有研究設計和/或嚴謹性不足,存在方法學的局限,并且尚不明確睡前給藥相對于清晨給藥是否存在抗高血壓藥附加值或危害,因此睡前給予抗高血壓藥對24 h血壓以及心血管疾病發病率和死亡率影響的臨床價值未得到學術界認可。因此,在獲得高質量數據之前,臨床實踐中的高血壓治療的關鍵目標應是通過使用長效抗高血壓藥實現血壓的24 h完全控制。筆者認為,迄今為止,大多數支持睡前給藥的數據都來自單一研究小組,存在廣泛爭議。并且,高血壓時間治療學臨床研究缺乏種族、民族、性別及合并疾病多樣性,尤其是沒有針對亞洲人群、合并特定疾病人群(如慢性腎臟病、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)的大型隊列研究。同時,筆者認為還缺乏高血壓時間治療學與藥物代謝動力學的關聯性分析。相信隨著研究的進一步深入,高血壓時間治療學的臨床價值會更加清晰。

4 總結與展望

中國高血壓患病率居高不下且逐年攀升,控制率顯著低于歐美發達國家,而夜間血壓升高是高血壓治療的重點和難點。夜間血壓升高、血壓節律異常與全因死亡率及心血管死亡率密切相關,給人類健康造成了極大的損害。對高血壓時間治療學的研究,正是為臨床上在合適的時間選擇合適的藥物提供指導,使高血壓患者平穩降壓,抑制夜間血壓升高,恢復正常的血壓節律,從而減少急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件發生。動態血壓監測可以為高血壓時間治療學提供重要參考,針對不同患者的血壓節律選擇適合的藥物及給藥時間,在維持血壓整體平穩的同時,將血壓的波動維持在杓型狀態且抑制早晚血壓升高是高質量降壓治療需要實現的目標。

高血壓時間治療學在臨床上的廣泛應用還需解決以下問題:首先,需要明確不同高血壓人群夜間用藥的益處及潛在危險,同時需要有針對夜間血壓升高的人群高質量臨床研究證據支持,還需對不同類型藥物分類討論其白天或夜間服藥降壓效果及改善心血管結局的差異。