射血分數保留的心力衰竭的藥物治療新進展

高鑫 王仲朝

(1.山西醫科大學,山西 太原 030001; 2.山西省心血管病醫院,山西 太原 030024)

射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)目前占心力衰竭(heart failure,HF)患者的50%,并且每年增長1%,5年生存率為35%,比大多數癌癥都差,具有較高的發病率與死亡率,生活質量低,預后差,成為現在研究的重點[1]。不同于射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的相關研究已較為透徹,HFpEF的治療仍處于一個探索的階段。多項臨床試驗已表明傳統的治療藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、地高辛等治療HFpEF僅可以改善癥狀,但不能改善預后。HFpEF具有復雜的病理生理學機制,炎癥反應狀態和心肌纖維化導致左心室舒張功能障礙和心室重塑是HFpEF的發病特點,作用于NO-sGC-cGMP通路的藥物可改善心肌和血管功能,減緩心室重塑,心肌細胞能量代謝紊亂導致心肌收縮力減弱,心臟結構異常,引起心室重塑,進而導致HF的發生,一些增加心肌收縮力的藥物可通過逆轉心室重塑用于HFpEF的治療。基于以上靶點的治療藥物正在研究中,已取得了一定進展。現對這些藥物的治療進展進行簡要綜述。

1 炎癥反應

炎癥因素在HFpEF的發生發展中起重要作用。炎癥細胞因子調節所有心肌細胞的功能和表型,使其收縮能力減弱,導致心室的不良重塑以及發生收縮和舒張功能障礙,導致HF的發生[2]。在炎癥中起重要作用的一個關鍵性物質是白細胞介素(interleukin,IL)-1。有研究[3]得出缺乏IL-1受體Ⅰ型、對IL-1無反應的基因修飾小鼠免受衰老相關的左心室肥厚、纖維化和舒張功能障礙的影響,由此可支持IL-1在衰老相關HFpEF的病理生理學中的核心作用。van Tassell等[4]就IL-1抑制劑阿那白滯素對于HFpEF的治療效果進行了一項研究,結果顯示接受阿那白滯素治療后未能改善峰值氧濃度和通氣效率,但是降低了HFpEF患者的C反應蛋白和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。這表示IL-1抑制劑對于HFpEF治療的有效性,還需要更多、更大樣本量的試驗來證明這個結論。

IL-6是一種多功能促炎細胞因子,可介導免疫和炎癥反應。Chia等[5]進行了一項病例隊列研究,結果顯示IL-6與新發HFpEF相關,與潛在混雜因素無關。這表明IL-6可能是預防HFpEF的新治療靶點。

間充質干細胞通過調節免疫反應,使細胞再生以及組織、血管修復,改善血管生成并減少纖維化,并可以下調促炎性因子對抗全身性炎癥反應,改善舒張功能障礙并改善預后,用于治療HFpEF[6]。Frljak等[7]發表了干細胞療法在HFpEF患者中應用的第一個研究,選取了30例患者接受了為期6個月的HFpEF標準藥物治療,將CD34+細胞經心內膜注射到舒張功能障礙區域,結果顯示細胞療法為HFpEF患者帶來了顯著改善,表現為NT-proBNP水平下降和6分鐘步行距離的改善。在超聲心動圖上,觀察到E/e’比率和注射干細胞的心肌節段的局部收縮應變有所改善。盡管該試驗證明了干細胞療法用于治療HFpEF患者的可行性,但是未設置對照組,并且HFpEF患者通常年齡較大且存在多種合并癥,使干細胞數量減少和細胞活力受損,自體細胞療法對這些患者群體的影響可能有限。

2 心肌纖維化

抗纖維化藥物吡非尼酮現已被用于治療肺纖維化。心肌纖維化和肺纖維化具有一些共同特征和分子介質,其中轉化生長因子-β和血管緊張素Ⅱ是主要的調節因子,心肌纖維化可能與肺纖維化發生機制重疊。吡非尼酮已在心肌纖維化動物模型中進行測試,發現可有效減少心室重塑,改善心肌纖維化[8]。吡非尼酮可在一定程度上改善HF患者的生活質量及生存周期,為HFpEF患者的治療提供了新思路。對于抗纖維化藥物治療HFpEF是否有效和安全進行了一項PIROUETTE試驗[9],結果顯示應用吡非尼酮患者細胞外體積減小,證明了吡非尼酮改善心肌纖維化的事實依據。但是這個試驗樣本量小,還需要更多足夠樣本量的研究來獲得證據。

生長激素釋放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)受體激動劑增加了心臟成纖維細胞的環磷酸腺苷,可減少心肌纖維化、心肌細胞肥大,可預防和逆轉舒張功能障礙。有研究發現GHRH受體信號通路是一種新的分子靶點,可通過靶向磷酸化和纖維化來抵消功能失調的心肌細胞松弛。因此,用有效地合成GHRH受體激動劑激活GHRH受體可能提供一種新的治療方法來管理與HFpEF綜合征相關的心肌改變[10]。

松弛素2有抑制心肌肥厚、保護心肌、抗纖維化作用,較高的松弛素2循環水平與左心室重塑、充血和不良預后相關[11]。松弛素2在HFpEF的治療中有著潛在價值,但相關研究還較少,希望有更多的研究來證明。

3 NO-sGC-cGMP通路

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一種重要的生理遞質,起著細胞間和細胞內信使的作用,NO可以與其受體結合并促進sGC-cGMP-PKG通路的活性,進而發揮血管舒張、抗炎、抗增殖和抗纖維化等作用。亞硝酸鹽可以提供NO,增加NO的生物利用度。有研究[12]表明亞硝酸鹽有利于減輕HFpEF患者在運動過程中發生的血流動力學紊亂,但INDIE-HFpEF研究[13]表明吸入無機亞硝酸鹽并未顯著改善HFpEF患者的運動能力。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[14]對于亞硝酸鹽治療HFpEF不推薦。

鳥苷酸環化酶催化鳥苷三磷酸向環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的轉變,可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激動劑可以不依賴NO的結合位點直接刺激sGC,有望成為HFpEF的一個有前途的治療靶點。SOCRATES-PRESERVED研究[15]發現HFpEF患者應用維立西呱耐受性良好,生活質量和健康狀況有所改善,但未改變NT-proBNP水平和左心房容積。VITALITY-HFpEF試驗[16]得出不同結論,在HFpEF患者中應用維立西呱并沒有改善堪薩斯城心肌病患者生活質量量表的身體限制評分。維立西呱對于HFpEF患者治療是否可行,還需更多的研究來探索。DILATE-1研究[17]與DYNAMIC研究[18]評估了利奧西呱在HFpEF合并肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)患者中的療效,結果顯示利奧西呱的耐受性良好,可以增加心輸出量,降低收縮壓和右心室舒張末期容積,但對平均動脈壓沒有影響。利奧西呱對于大多數PH-HFpEF患者是安全的,但臨床癥狀未得到進一步的改善,它是否會影響HFpEF的發病率和死亡率,需要進一步研究。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)催化cGMP的降解,通過抑制PDE,增加細胞內cGMP的水平從而有助于減輕NO-sGC信號缺陷。多項研究[14,19-20]否定了PDE-5抑制劑對于HFpEF的有益作用,新指南對于PDE-5抑制劑治療HFpEF不推薦。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶,阻斷血管緊張素Ⅱ受體1,通過激活利尿鈉肽來恢復HFpEF患者心肌細胞中的cGMP-PKG信號通路,抑制血管收縮改善心室重塑,顯著降低HF住院和心血管死亡風險。PARAGON-HF研究[21]表明在HFpEF患者中ARNI并未顯著降低HF總住院率和心血管原因死亡率。這似乎否定了ARNI對HFpEF患者的治療有效性,但是在預先設定的2個亞組分析(射血分數≤57%和女性患者)中有較大的獲益,近期因HF住院的患者有更多獲益。最近有研究[22]表明ARNI可以增加HFpEF患者的左心房容積指數,改善心血管風險標志物,但是該研究存在一定的局限性,納入研究的患者失訪較多,且隨訪時間與新型冠狀病毒大流行重疊,可能影響結果的準確性。新指南[14]中提出對于部分HFpEF患者可考慮應用ARNI以降低住院風險(Ⅱb類推薦)。

4 能量代謝

鐵是線粒體正常功能的重要組成部分,鐵缺乏(iron deficiency,ID)導致能量代謝改變,導致心臟增大、心室肥厚、舒張功能障礙和進行性心肌纖維化,是HFpEF患者的常見合并癥,多項研究已經發現ID使HFpEF患者運動能力下降和生活質量變差。細胞內鐵恢復可能會逆轉ID對心肌細胞及其收縮力的負面影響,補鐵治療可顯著改善HFpEF患者的心臟功能狀態[23]。但是以上研究存在樣本量小、未進行隨機分組等問題,需要對更多患者進一步研究,以更好地闡明HFpEF患者補鐵治療的可能性。

輔酶Q10參與線粒體的呼吸鏈過程,促進腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的產生,具有抗氧化性,廣泛用于心血管疾病。但是在兩項關于輔酶Q10治療HFpEF患者的研究[24-25]中,發現其并未影響舒張功能、超聲心動圖指標和 NT-proBNP水平。輔酶Q10用于治療HFpEF并未取得療效,暫不推薦應用。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)耗盡是HFpEF的核心特征,NAD的氧化形式(NAD+)和還原形式(NADH)控制細胞的生物能量學、底物代謝、線粒體生物合成和動力學過程。有研究[26]發現HFpEF患者攝入NAD+前體可以降低血壓和降低心臟死亡風險,NAD+前體(尤其是煙酰胺)可以作為治療HFpEF的潛在治療劑。

曲美他嗪是一種新陳代謝調節藥物,通過抑制心肌脂肪酸β氧化的過程,增強葡萄糖氧化發揮作用。一項DoPING-HFpEF研究[27]正評估曲美他嗪對HFpEF患者舒張功能和心肌能量狀態的影響,期待結果。

在豬肺靜脈高壓模型中,發現一些小分子物質(如Rho激酶抑制劑)為對抗PH-HF患者的肺血管重塑提供了新的治療靶點[28]。Rho激酶抑制劑通過競爭Rho激酶催化結構域的ATP結合位點與ATP結合來阻斷Rho激酶的活性,抑制Rho激酶對血管平滑肌細胞的增殖、遷移和收縮作用,在舒張肺血管系統中起重要作用。有研究[29]發現Rho激酶抑制劑法舒地爾可改善PH-HFpEF患者的左心室血流動力學,法舒地爾可能是對PH-HFpEF患者很有前途的靶向藥物。

5 心肌收縮力

左西孟旦與肌鈣蛋白結合來增加心肌收縮力。長期服用左西孟旦可以通過激活連接蛋白43介導的線粒體保護和連續的心肌細胞鐵死亡抑制,使患有代謝綜合征的HFpEF小鼠模型的心臟功能受益[30]。左西孟旦輸注24 h可顯著降低PH-HFpEF患者運動期間的肺毛細血管楔壓和中心靜脈壓,增加6分鐘步行距離[31]。該研究有一定的局限性,樣本量小,并且不能排除劑量依賴性。

肌球蛋白激活劑omecamtiv mecarbil(OM)可在不影響心肌耗氧量或心肌細胞內鈣濃度的情況下增加心肌收縮力,用于HF的治療。一項評估OM對HFrEF預后的GALACTIC-HF試驗[32-33]發現OM與HF事件或心血管原因死亡復合事件的發生率較低有關,并且這些益處在基線NT-proBNP水平較高的患者中更大。對于HFpEF患者使用OM是否獲益,還需要進一步研究明確。

肌漿網/內質網鈣離子ATP酶2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type 2a,SERCA2a)作為鈣轉運的關鍵酶,影響著心肌收縮過程,是治療HF的有效靶點。一些藥物和基因治療等方法通過干預磷蛋白或肌脂蛋白表達,影響SERCA2a翻譯后修飾、激素水平和相關轉錄因子表達,進而增加SERCA2a含量或活性來治療HF。但有研究[34-35]發現SERCA2a并不能改善HF患者的預后。一項研究[36]旨在調查SERCA2a對HFpEF患者在運動過程中的運動功能和血流動力學功能的影響,結果顯示較高劑量的SERCA2a可能更有效地降低HFpEF患者運動期間的肺毛細血管楔壓。SERCA2a相關基因療法或許為HFpEF患者的治療提供了新靶點,其有效性和安全性還需要更多的研究來證明。

6 其他

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一種新型降血糖藥,現在發現其對HF亦有明確的臨床試驗效果。SGLT2i治療HF的機制尚未完全明確,可能是上述機制綜合作用的結果。SGLT2i通過激活抗炎及抗氧化途徑,降低心肌細胞的炎癥和氧化應激水平,復活NO-sGC-cGMP通路,抑制心肌纖維化,從而延緩心室重塑。SGLT2i改善心臟能量代謝,以及抑制Na+-H+交換體的活性,增加心肌收縮力,用于HFpEF患者的治療。此外,SGLT2i對HF有益其他可能的機制包括:利尿、降壓、控制血糖、減輕體重、增加紅細胞質量和血細胞比容等[37]。SGLT2i治療HFpEF的臨床研究已取得了一定進展。EMPEROR-Preserved試驗[38]結果顯示恩格列凈可減少HFpEF患者因血管死亡或因HF住院復合事件、因HF住院的總數,降低心血管死亡發生率,這是第一個顯著改善HFpEF患者預后的藥物,為HFpEF無藥可用的處境填補了空缺。有關達格列凈的DELIVER試驗[39]、索格列凈的SOLOIST-WHF試驗[40]、埃格列凈的VERTIS-CV試驗[41]均表明SGLT2i可有效減少HFpEF患者的心血管死亡和降低HF住院率,打開了HFpEF治療的新視野。CANONICAL研究[42]發現在患有HFpEF的2型糖尿病患者中,卡格列凈治療降低了體重,但并未顯著降低血漿腦利尿鈉肽濃度。需要進一步的大規模隨機研究來總結卡格列凈對患有HFpEF的2型糖尿病患者的有益作用。這些關于SGLT2i的臨床研究,為HFpEF的治療提供新的選擇。HFpEF新指南[14]對SGLT2i的推薦級別是Ⅱa類,被視為最佳治療藥物,見表1。

表1 HFpEF的藥物治療新進展

7 總結

目前對于HFpEF的病理生理學理解還不夠深入,SGLT2i和ARNI治療HFpEF的臨床研究結果改寫了沒有藥物能夠改善HFpEF遠期預后的歷史。但是,迄今為止藥物干預對HFpEF患者缺乏令人信服的長期療效。在HFpEF患者中對炎癥反應、心肌纖維化、NO-sGC-cGMP通路、能量代謝、心肌收縮力等治療靶點的藥物已經在過去的試驗中驗證了療效,但是存在各種問題,包括沒有臨床研究、樣本量小、存在選擇偏倚、不同試驗取得不同的結果等問題,需要多中心、大樣本的研究來證明其有效性和安全性。針對這些治療靶點,或許可以找到對HFpEF患者長期有效的治療策略,為HFpEF的治療開辟新道路。