免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的臨床特點及研究進展

鄧悅 周曉陽

(武漢大學人民醫院心內科,湖北 武漢 430060)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)通過激活免疫系統發揮抗腫瘤效應,極大地改善了腫瘤患者的預后。近年來,隨著ICI的適用范圍和使用人群的不斷擴大,關于ICI相關不良事件的報道也逐漸增多,其中ICI相關心肌炎尤其引起人們注意[1-2]。但當前關于ICI相關心肌炎的報道大多為病例報道或發病機制的討論,因此,現從流行病學、危險因素、發病機制、臨床表現、診斷、治療、預后及未來展望等多角度討論ICI相關心臟毒性的特點,旨在更全面地了解ICI相關心臟毒性,為臨床的診斷和治療提供參考。

1 流行病學

回顧性分析[3]2016年6月—2019年12月6 925例患者行抗程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)、抗程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)治療后所報告的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)顯示,0.4%的患者報告發生MACE,0.18%報告發生心肌炎,其中22.2%的心肌炎患者死亡。2018年報告于VigiBase系統中的數據顯示,ICI治療后發生心肌炎、心包疾病的病例更多,其中50%的ICI相關心肌炎患者死亡,21%的心包疾病患者死亡[4]。分析ICI治療與動脈粥樣硬化事件間的關聯發現,ICI治療后動脈粥樣硬化相關心血管事件風險增加3倍,其斑塊的體積進展也更快[5]。2022年納入41個隨機對照試驗共計23 121例肺癌患者的meta分析[6]顯示ICI相關心肌炎的死亡率是44.4%。2021年,納入1 265篇文章中4 751例患者的meta分析[7]顯示,1.3%的患者報告發生ICI相關心臟毒性,其中心肌炎占50.8%,24.6%的心肌炎患者死亡。2022年另一篇納入48個研究共計11 207例行ICI治療的患者的meta分析[8]顯示,致死性心臟毒性的發生率是1.3%。分析1 047例在西安交通大學附屬第一醫院行ICI治療的晚期實體瘤患者的研究[9]顯示,ICI相關心臟毒性的發生率是7%。最新的中國香港數據[10]顯示ICI相關MACE是2.8%,其中4.4%的患者因此而住院。由此可見,ICI相關心臟毒性的發生率較低,但其死亡率卻較高。見表1。

表1 2016—2023年行抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4治療后發生心血管相關事件的回顧性分析

2 危險因素

2.1 腫瘤的治療方式

已有多項研究[3,6-7,11-13]認為腫瘤的治療方式會影響ICI心臟毒性:相較于單藥ICI治療,雙藥ICI聯合、ICI+化療、ICI+靶向治療等方案均會增加ICI心臟毒性;其中,抗PD-L1+抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)+化療的免疫相關不良事件(immune-related adverse event,irAE)風險最高,其次是雙藥ICI聯合以及含抗CTLA-4的抗腫瘤治療方案。

2.2 腫瘤的類型

2021年分析FDA不良事件報告系統中ICI不良事件與治療方式、腫瘤大小間的關系認為,泌尿系統癌癥發生腎炎、腎上腺功能減退、心肌炎的概率更高[14]。2023年分析11例行ICI治療的胸腺瘤患者的研究[15]顯示,36.4%發生ICI相關心肌炎。2022年的一篇研究[16]認為,B2/B3型胸腺瘤易合并多器官irAE,合并多器官irAE的死亡率更高。但尚無其他研究證實腫瘤類型與ICI心臟毒性存在相關性。

2.3 ICI的藥物種類

2022年分析5 518例行ICI治療的癌癥患者的數據[17]顯示,ICI單藥治療中,相較于納武利尤單抗(nivolumab),伊匹單抗(ipilimumab)和帕普利珠單抗(pembrolizumab)發生MACE的風險更高。相較于納武利尤單抗和其他抗PD-L1抗體,阿維魯單抗(avelumab)發生MACE的風險更高[17]。

2.4 irAE累積的器官數量

分析中國6家醫院的46例ICI相關心肌炎病例顯示,合并多器官irAE的心力衰竭及心肌炎更嚴重,其預后也更差[16]。

2.5 患者的易感性

有病例報道行納武利尤單抗治療后的胃癌患者出現嗜酸粒細胞增多、心肌炎、急性腎小管壞死等藥疹綜合征,其分子學檢測顯示藥疹綜合征風險相關基因存在異常,但未來還需更多的基因易感性在發病中的作用的研究[18]。

2.6 其他

紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭、糖尿病、常見的心血管疾病危險因素也是ICI相關心臟毒性的危險因素[9,16]。

3 發病機制

當前,ICI相關心肌炎的主要發病機制是ICI打破免疫耐受平衡,誘發自身免疫性心肌炎。

免疫耐受是指機體通過多種途徑淘汰或抑制自身反應性免疫細胞,主要分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受。胸腺髓質上皮通過表達組織限制性抗原消除自身反應性T細胞,該過程稱為中樞免疫耐受。胸腺中組織特異性抗原表達水平的細微變化將影響器官特異性自身免疫疾病的易感性[19]。胸腺瘤患者行ICI治療后同時影響外周和中樞免疫耐受,故其發生ICI相關心肌炎的風險明顯增高[15]。

當自身反應性T細胞親和力較低、胸腺細胞的自身抗原表達量較低、中樞免疫耐受逃逸時,則需外周免疫耐受,其中免疫檢查點具有重要作用[20]。免疫檢查點主要包含PD-1和CTLA-4,PD-1與PD-L1/L2結合抑制CD28介導的PI3K信號通路,從而抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase,Akt)磷酸化,抑制T細胞活化的最初階段,其抑制程度取決于胞內酪氨酸受體功能[21](見圖1)。但當T細胞存在CD28與CD80/86協同刺激信號通路時,PD-1的抑制作用將會減弱,白細胞介素(interleukin,IL)-2、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等細胞因子仍增加,T細胞大量增殖。CTLA-4與CD80/86結合通過蛋白磷酸酶2A而抑制Akt磷酸化,抑制細胞因子分泌及T細胞的進一步發展和大量增殖等,由于其對PI3K無抑制作用,故PI3K通路相關基因如Bcl-xL等可正常表達。因此,PD-1與CTLA-4在維持免疫耐受方面既協同又有差異[21](見圖2)。相較于使用單藥ICI,聯合使用兩種ICI對胞內Akt信號通路的抑制作用明顯減弱,故更易發生自身免疫性心肌炎。

注:APC,抗原呈遞細胞;MHC-Ⅱ,主要組織相容性復合體Ⅱ;TCR,T細胞受體;PIP3,3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇。圖1 PD-1在T細胞的信號通路

注:APC,抗原呈遞細胞;MHC-Ⅱ,主要組織相容性復合體Ⅱ;TCR,T細胞受體;PIP3,3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇;PP2A,蛋白磷酸酶2A。圖2 PD-1與CTLA-4在T細胞的信號通路既協同又有差異

PD-1表達于T細胞、胸腺細胞,PD-L1/L2表達于抗原呈遞細胞和其他組織。PD-1與PD-L1/L2的結合抑制T細胞活化的最初階段和細胞因子的分泌,調節T細胞活化和增殖的程度,同時也控制自身反應性T細胞使其處于自身免疫性疾病的閾值之內,維持外周免疫耐受;PD-1信號通路的中斷會導致自身免疫性心肌炎,用抗PD-1抗體處理A/J小鼠后發生心肌炎,組織學顯示大量能識別肌球蛋白的自身免疫T細胞浸潤A/J小鼠心肌[22];行阿替麗珠單抗治療肺癌后發生ICI相關心肌炎的組織病理學顯示無腫瘤浸潤區域PD-L1高表達,CD3、CD68、CD8細胞大量浸潤,其CD3表達水平明顯高于急性心肌梗死、非ICI相關心肌炎[23]。

CTLA-4表達于活化后的T細胞,其在T細胞激活后的2～3 d表達水平明顯升高,CTLA-4與CD80/86結合抑制IL-2的轉錄,調整細胞周期,抑制自身反應性T細胞,調節T細胞的分化等,在早期階段抑制T細胞的大量增殖及活化狀態的進一步進展,進而下調免疫功能,維持自我耐受[24-27](見圖1)。CTLA-4對炎癥的發生和發展具有決定性作用,抗CTLA-4使活化后的T細胞大量增殖和細胞因子的分泌不受控制進而導致炎癥瀑布,故抗CTLA-4所導致的ICI相關心肌炎風險增高。

另一方面,ICI也促進動脈粥樣硬化斑塊進展,增加動脈粥樣硬化斑塊相關心血管事件的風險。抑制血管內皮細胞的PD-1/PD-L1通路使T細胞激活,促進血管炎癥以及斑塊的進展和破裂,發生急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)[28]。2020年采用病例交叉研究和回顧性隊列研究的方法分析ICI與動脈粥樣硬化性心血管事件的關系發現,ICI隊列的斑塊進展更快,其發生ACS風險明顯增加[5]。除此之外,其它協同刺激性檢查點CD40/40L、Ox40L和協同抑制性檢查點CD200/200R對動脈粥樣硬化也具有調節作用[29]。

總之,ICI通過提高T細胞活性發揮抗腫瘤效應的同時,也打破自身免疫耐受平衡,促進斑塊破裂,誘發ICI相關心肌炎和ACS。此外,腸道菌群與ICI相關心臟毒性之間可能也存在關聯:腸道菌群紊亂通過下調PPARα-CYP4X軸促進結腸巨噬細胞M1樣極化,促進促炎因子腫瘤壞死因子-α及IL-1β的產生,誘發炎癥反應。行抗PD-1處理的菌群失調大鼠結腸巨噬細胞的M1樣極化增加,而抑制巨噬細胞、腫瘤壞死因子-α及IL-1β時,大鼠的心臟毒性則減輕[30],未來還需更多的研究探討腸道菌群對ICI相關心臟毒性的確切機制。

4 臨床表現及診斷

ICI相關心肌炎的臨床表現差異很大,大多數患者表現為胸痛、乏力或無癥狀,重癥者合并重癥肌無力,輔助檢查通常有心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)、心肌型肌酸激酶同工酶水平升高,心電圖顯示心律失常,心臟超聲異常等結果,由于上述異常指標無特異性,故確診ICI相關心肌炎的金標準是心肌活檢,但其合并癥較多,臨床常推薦心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)和冠狀動脈造影鑒別其他疾病[31]。比較ICI相關心肌炎、ICI治療前、病毒性心肌炎的CMR,發現ICI相關心肌炎和病毒性心肌炎的T1、T2序列和細胞外體積分數均更高,晚期釓增強更普遍,但ICI相關心肌炎常累及中隔段和中壁層,且累及中隔段晚期釓增強患者預后較差[32]。但值得注意的是,心肌活檢除能明確診斷外,還能提示腫瘤的后續免疫治療。

1例黑色素瘤患者行納武利尤單抗+伊匹單抗治療3周后出現暴發性心肌炎,免疫組織化學示CD8、PD-1 T淋巴細胞大量浸潤于原發性腫瘤和轉移性網膜,但該細胞不能攻擊腫瘤細胞,故推測該患者腫瘤免疫治療耐藥[33]。

對于心肌炎的發病間隔距首次ICI治療較長時,應謹慎診斷ICI相關心肌炎。1例轉移性腎癌患者行納武利尤單抗治療27個療程后出現急性心肌炎,心肌活檢示大量單核、巨噬細胞浸潤心肌,心肌嚴重壞死,免疫組織化學示大量CD68、CD8細胞,而CD4、CD20細胞陰性,炎癥毒性標志物陽性,心肌中檢測到腸道病毒RNA基因組和病毒蛋白,考慮診斷病毒性心肌炎[34]。

因此,懷疑ICI相關心肌炎時,需結合冠狀動脈造影和CMR排除感染和缺血因素,以及藥物使用與發病的時間間隔,但金標準仍是心肌活檢。

5 治療及預后

基于美國臨床腫瘤學會和歐洲腫瘤內科學會所發布的指南[35-36]認為:ICI心臟毒性發病時間是2～54周,中位時間是6周。僅有心臟標志物異常的Grade 1級患者無需停止ICI治療,6 h后復查cTn;≥Grade 2級患者立即停止ICI治療,24 h內啟動強的松1～2 mg/(kg·d)治療,直至心臟損傷緩解;若反應較差則改為甲潑尼龍1 g/d聯合免疫抑制劑治療,持續3～5 d;ACS等其余心臟疾病根據美國心臟病學會指南處理,新發傳導阻滯可植入起搏器。Grade級別較低的患者后續可重啟ICI治療,但還需更多的研究來評估重啟的安全性[37]。

當前關于ICI相關心肌炎的治療效果僅有病例報道,對16例病例報道的ICI相關心肌炎統計顯示2例死亡,但還需更多的研究來探討該群體的遠期心臟功能狀態以及大劑量腎上腺皮質激素治療后對腫瘤的影響[18,23,38-51]。

6 未來展望

盡管越來越多的證據表明免疫檢查點在動脈粥樣硬化中的重要性,但在心血管領域基于免疫檢查點的治療研究仍很少,未來還需更多的研究來探討免疫檢查點在不同類別細胞中的作用,以此開發針對動脈粥樣硬化等心血管疾病的潛在治療藥物。同時,還需鑒定更多ICI相關心肌炎相關基因來識別高風險ICI相關心肌炎的患者,以此降低ICI相關心肌炎的發病率。