血小板參數在心血管疾病中的研究進展

龍雪蛟 洪紹彩 貝俊杰

(武警廣西壯族自治區總隊醫院心內科,廣西 南寧 530003)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是目前全球范圍內發病率和死亡率持續居高的一組疾病,涉及動脈粥樣硬化、炎癥反應、凝血和血栓形成等多種病理機制。血小板不僅參與止血和凝血,還是重要的免疫細胞。激活的血小板及其釋放的微粒通過介導細胞間的相互作用,促進炎癥反應、氧化應激、血管生成和細胞增殖,與CVD的發生發展關系密切[1]。血小板參數是反映血小板數量和體積的一系列指標,可用于判斷血小板的活化和功能狀態。研究發現,血小板參數的變化與多種CVD的罹患風險、嚴重程度或預后存在相關性,具有預測價值。現綜述血小板參數在CVD中的應用進展,旨在為臨床更好地理解和運用這些指標提供依據。

1 血小板活化與檢測

循環中靜息狀態下的血小板呈圓盤狀,平均直徑為2～4 μm,厚度約為1 μm。血小板活化后迅速轉變為球形并伸出偽足,體積和表面積明顯增加[2]。激活的血小板一方面通過膜表面的活性分子相互連接而聚集成團,另一方面還會以脫顆粒的方式釋放直徑0.1～1.0 μm的微囊泡即血小板微粒。單個血小板、血小板聚集體和血小板微粒大小不均一,三者體積相差明顯,體積變異度很大。如果血小板被持續激活、消耗而打破穩態,則導致數量減少。

流式細胞術是目前檢測血小板活化狀態和數量最準確的方法,其通過識別血小板表面的磷脂酰絲氨酸和特異性膜糖蛋白(P選擇素、糖蛋白Ⅰb、糖蛋白ⅡbⅢa和糖蛋白Ⅵ等)對標本進行定性定量。然而,由于儀器昂貴、試劑成本高,且對檢測人員有較高的技術要求,該方法在臨床診療中未能廣泛應用。利用血細胞分析儀對血液標本進行檢測獲取一系列血小板參數,是判斷血小板的活化和功能狀態的另一種方法,此方法簡單快速、成本低廉、技術要求低,各級醫療機構均有條件開展。血小板計數(platelet count,PC)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)是最常用的3個參數,分別反映血小板的數量、體積及其變異度,其中MPV(正常值7.4～12.5 fL)和PDW(正常值10%～18%)目前最受研究關注。

2 血小板參數在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的研究

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病,其特征為氧化的脂蛋白、血管壁細胞、血細胞、免疫細胞、細胞外基質和凋亡的細胞在內皮下積聚形成斑塊。血小板具有促炎癥和促凝血的作用,在動脈粥樣硬化的發生發展中扮演重要的角色:(1)激活的血小板與內皮細胞、白細胞結合,導致后二者活化并釋放多種炎癥介質,促進各種炎癥細胞滲入動脈壁,加速血管破壞[3-4];(2)血小板通過與清道夫受體結合,修飾并內吞低密度脂蛋白顆粒,巨噬細胞吞噬載脂血小板轉變為泡沫細胞,沉積于內膜下形成斑塊壞死核心[5-6];(3)血小板與單核/巨噬細胞相互作用促進血管新生,引起斑塊內出血和炎癥加劇,導致斑塊不穩定[7-8];(4)血小板活化后相互聚集,同時釋放具有生物活性的微粒、顆粒及促凝物質,使血液處于高凝狀態[9]。

2.1 血小板參數與冠心病

冠心病(coronary heart disease,CHD)是全球死亡率最高的疾病之一,急性血栓事件是導致CHD死亡的主要原因。MPV反映血小板的平均大小,其增加代表大血小板的活化。研究[10]表明,與小血小板相比,大血小板乳酸脫氫酶的活性更強、攝取和釋放5-羥色胺更多、聚集性更高,提示其具有更大的血栓形成潛力。2013年Murat等[11]研究顯示,急性冠脈綜合征患者的MPV水平與冠狀動脈病變積分(Gensini積分和Syntax積分)、病變血管的數量及狹窄程度有關,MPV值越高病情越嚴重,同時MPV還是多支病變獨立的預測因素之一。近年國內一項單中心研究[12],同樣運用Gensini積分評估CHD的嚴重程度,該研究前瞻性地納入5 188例經冠狀動脈造影證實的CHD患者,結果顯示MPV與Gensini積分呈正相關。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療CHD的重要手段之一,研究發現MPV水平與PCI術后發生主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)的風險也具有相關性。Chen等[13]納入33項高質量研究進行評價,并分析CHD患者PCI術后(3 d～8.7年)發生MACE(死亡、心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管再次血運重建、包含死亡或心肌梗死的復合終點事件)的風險,結果顯示發生MACE的患者其MPV平均水平較無MACE的患者升高約0.29 fL,其中死亡患者的MPV平均水平更高,較存活者升高0.39 fL;與低MPV水平的患者相比,高MPV水平的患者發生MACE和死亡的風險分別增加81%和134%;進一步亞組分析發現,ST段抬高型心肌梗死患者的MPV水平升高更為顯著,發生MACE患者的MPV均值增加0.49 fL,而死亡患者的MPV均值增加0.66 fL。上述結果表明MPV水平有助于PCI術后患者進行MACE的風險評估和分層。PDW是反映血小板體積異質性的指標,該值增高提示血小板活化和大網織血小板的產生率增加。最近一項對照研究[14]顯示,PDW是早發CHD(首次出現臨床癥狀并住院經冠狀動脈造影明確診斷時的年齡≤50歲)獨立的發病因素,早發CHD患者的PC、MPV和PDW水平明顯高于健康者;但亞組分析顯示,PC、MPV和PDW水平在心肌梗死和非心肌梗死患者間無差異,且與病變血管的數量無相關性,表明該三項血小板參數不能反映早發CHD的嚴重程度。

2.2 血小板參數與腦卒中

腦卒中是世界第二大死亡原因,也是中國的主要死亡原因之一。Sadeghi等[15]研究發現,PC和MPV水平在急性腦卒中患者與健康者之間存在明顯差異,其中缺血性腦卒中患者的MPV水平顯著升高,而PC水平在缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者中均顯著降低。近期一項針對急性缺血性腦卒中臨床結局的meta分析[16]顯示,與預后不良的患者相比,預后良好患者的MPV水平較低,但PDW水平無明顯差別,提示MPV水平增高可能是預后不良的標志物,尤其對于非溶栓患者更具有預測價值。此外,Ludhiadch等[17]還發現MPV增高與缺血性腦卒中所致的殘疾和大動脈粥樣硬化顯著相關。頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的主要原因之一。Koklu等[18]研究發現MPV≥10.2 fL和PDW≥14.3%是發生癥狀性頸動脈狹窄的獨立預測因子。Dai等[19]納入261例行頸動脈成形和支架植入術的中國患者進行研究,結果顯示術前MPV>10.1 fL的患者發生術后支架內再狹窄的風險是MPV≤10.1 fL患者的3倍,對于術前MPV水平增高的患者,術后給予強化抗血小板治療可能獲益。與之不同,另一項在白人患者中開展的回顧性研究[20]顯示,行頸動脈支架植入術后,發生支架內再狹窄的患者與未發生再狹窄的患者相比,兩組術前的MPV水平無差異;對于支架內再狹窄的患者,其MPV水平在術前、術后和確診時對比均無明顯變化,同時與腦卒中或血管事件的復發無關。上述研究結果表明,MPV對于頸動脈狹窄患者支架植入術后是否發生支架內再狹窄的預測價值可能存在種族差異。

2.3 血小板參數與外周動脈疾病

外周動脈疾病(peripheral artery disease,PAD)是僅次于CHD和腦卒中的第三大動脈粥樣硬化性心血管疾病,患病率呈快速上升趨勢。一項針對癥狀性下肢PAD患者的回顧性研究[21]顯示,MPV是PAD有效的預測因子,MPV每增加一個單位,罹患PAD的風險增加24%。而另一項較早的回顧性研究[22]則表明,MPV增高不是PAD的危險因素。該研究所有對象均接受血管造影檢查,并排除曾患有相關疾病(CHD、PAD、腦血管病、貧血、慢性腎衰竭、自身免疫病等),結果顯示新診斷的PAD患者(下肢動脈狹窄≥50%)與非PAD患者的MPV水平沒有差異。值得關注的是,Rief等[23]研究發現在PAD患者中,MPV降低與發生嚴重肢體缺血有關,MPV<10.2 fL是預測嚴重肢體缺血的最佳界值。上述3項研究因入選對象和診斷標準存在明顯差別,導致MPV水平對預測PAD的價值不確定,將來仍需進一步研究探討。

3 血小板參數在非動脈粥樣硬化性心臟病中的研究

3.1 血小板參數與心力衰竭

心力衰竭是各種CVD發展至終末期的表現,與內皮和心肌的功能障礙、炎癥和心肌纖維化等機制關系密切,涉及血小板活化、血小板與白細胞相互作用和血栓形成等多個病理過程。MyoVasc研究[24]是德國美因茨大學醫學中心開展的一項有關心力衰竭的大型流行病學、前瞻性隊列研究,共納入3 250例受試者并檢測血小板參數。線性回歸分析顯示,高MPV水平、低PC水平與左室射血分數降低以及E/E’比值增高有關;Cox回歸分析顯示,MPV>75%的分位數和PC<25%的分位數的受試者心力衰竭惡化的風險增加,此相關性在射血分數保留的心力衰竭患者中更強。Andrei等[25]對130例失代償性心力衰竭(紐約心功能分級Ⅳ級或存在急性肺水腫)的住院患者進行回顧性研究,結果顯示入院時較高的MPV水平(>9 fL)與患者出院后6個月的再住院率以及1年死亡率顯著相關。另一項回顧性研究[26]發現,MPV和PDW不僅與心力衰竭的嚴重程度有關,還對先天性心臟病患者的心臟和血栓事件具有預測價值。

3.2 血小板參數與高血壓

高血壓是造成血管內皮破壞的首要原因。血管內皮完整性受損導致內皮下的膠原暴露,血液中的血小板被激活并與內皮細胞結合,二者相互作用可引起血小板過度活化,進而導致血小板的半衰期縮短、更新速度增加,相應的PC、MPV等血小板參數發生改變[27]。國內一項納入9 168例非高血壓個體的回顧性隊列研究[28]發現,未來罹患高血壓的風險隨MPV水平的增高而增加,MPV增高是導致高血壓發病率增加的獨立危險因素,表明血小板活化可能在高血壓發病中具有重要作用。早期有研究[29]顯示,與血壓正常的人群相比,高血壓患者和血壓處于正常高值的人群MPV水平顯著升高,并且前者的MPV水平相較于后者更高。近期研究[30]發現,血壓控制良好和血壓正常的人群相比MPV水平無差異,而難治性高血壓患者的MPV水平顯著高于前兩組。此外,不同的高血壓表現類型之間血小板參數也有所不同。Meric等[31]納入80例高血壓患者和40例健康者,監測24小時動態血壓并檢測入院時的血小板參數水平,結果發現非勺型高血壓患者的MPV/PC比值顯著高于勺型高血壓患者和血壓正常者,MPV/PC預測非勺型高血壓的最佳界值為0.036。與之類似,Alpsoy等[32]研究發現在所有高血壓患者中,MPV水平最高的是反勺型患者,其次是非勺型患者,勺型患者的MPV水平最低,三型患者間的MPV水平存在明顯差異。

3.3 血小板參數與心房顫動

心房顫動常伴發于高血壓、慢性心力衰竭和風濕性心臟病等疾病,與血栓栓塞并發癥的風險增加有關,而引起心房顫動患者血液高凝狀態的一個重要因素就是血小板的高反應性。一項在老年患者中開展的研究[33]表明,非瓣膜性心房顫動患者的MPV水平明顯高于竇性心律患者,MPV是心房顫動獨立的相關因素。新發術后心房顫動(postoperative atrial fibrillation,POAF)是心血管手術后常見的并發癥之一。Weymann等[34]對冠狀動脈旁路移植術和/或心臟瓣膜術后的患者進行分析,共納入22項研究總計6 098例患者,結果顯示與術后竇性心律的患者相比,POAF的患者術前的PC水平明顯降低、MPV水平明顯升高,提示PC和MPV可用于預測POAF發生的風險。心房顫動是除動脈粥樣硬化以外另一個導致缺血性腦卒中的重要原因。Zhu等[35]納入371例急性缺血性腦卒中患者進行回顧性研究,根據病因分為心房顫動組(177例)及大動脈粥樣硬化組(194例),結果顯示心房顫動組患者的MPV水平和MPV/PC比值均顯著高于大動脈粥樣硬化組,且MPV/PC比值還與病灶體積顯著相關,表明MPV水平和MPV/PC比值可能在判斷缺血性腦卒中的病因和病灶大小方面具有參考價值。

3.4 血小板參數與冠狀動脈擴張

冠狀動脈擴張(coronary artery ectasia,CAE)定義為冠狀動脈的某一段血管發生擴張,且直徑至少達到其正常鄰近段血管直徑的1.5倍。目前CAE確切的發病機制尚不完全清楚,約50%的病例被視為動脈粥樣硬化的一種表現形式(盡管脂質組學分析的結果并不支持這一觀點),另外20%的病例被認為是先天性的,還有10%～20%的病例考慮與炎癥疾病或結締組織疾病有關。鑒于血小板在動脈粥樣硬化和血管炎癥中具有重要作用,不斷有研究探討血小板參數與CAE之間的關系。Keser等[36]研究顯示,CAE患者與健康者的MPV和PC水平沒有顯著差異。但也有研究[37]表明,MPV增高與CAE的發生相關。為了進一步明確血小板參數與CAE之間的關系,Moghadam等[38]提取了14項高質量的病例對照研究結果并進行meta分析,結果顯示MPV增高與CAE顯著相關,這表明血小板及其引發的炎癥反應和血栓形成在CAE的發生發展中具有作用,也表明了抗血小板和抗炎藥可能對治療CAE有效。

4 總結與展望

血小板活化是CVD發生發展的重要病理生理機制之一。血小板參數作為反映血小板活化和功能狀態的一系列指標,其在多種CVD的早期診斷、病情與預后的評估方面具有不可忽視的價值(表1)。目前,血小板參數在不同CVD或病理狀態中的意義仍存在部分爭議,參考值范圍尚未統一界定,臨床應用有限。未來需要進一步深入研究以獲取更多的數據作為支撐,為血小板參數開辟廣闊的應用前景。