骨疏康膠囊治療腎虛兼氣血不足型骨質疏松多中心隨機陽性對照開放臨床研究

翟武杰,呂發明,張 壽,陳衛衡,陳 捷,張金花,肖 軍,王天天,馬偉鳳,王 春,孫 沛,張 明,王 亮

(1.中國人民解放軍總醫院第八醫學中心,北京 100094;2.新疆維吾爾族自治區中醫醫院,新疆 烏魯木齊 830000;3.海口市人民醫院,海南 海口 570000;4.中國中醫科學院望京醫院,北京 100102;5.北京大學第一附屬醫院,北京 100034)

WHO定義骨質疏松［1］是一種以骨量低、骨組織微結構損壞導致骨脆性增加,易發生骨折為特征的全身性骨病,主要癥狀是以身材變矮或駝背、腰背部疼痛、易發生骨折。骨質疏松歸屬中醫“骨痿”的范疇,《素問·宣明五氣篇》“腎主骨”,《素問·痿論篇》“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發為骨疹”,“腎者水藏也,今水不勝火,則骨枯而髓虛,故足不能任身,發為骨痿”。骨質疏松與腎精的充養關系密切,腎精氣血充足則骨骼能夠得到滋補強壯,腎虛氣血不足則骨骼缺少養分而萎縮無力。臨床中醫藥治療骨質疏松多采用補腎中藥,研究證實骨疏康膠囊具有補腎益氣,活血壯骨的作用,本研究采用隨機、開放、陽性對照的臨床設計,評價骨疏康膠囊治療腎虛兼氣血不足型骨質疏松患者的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2007年6月～2010年6月醫院收治的腎虛兼氣血不足型骨質疏松患者共計360例,按隨機數字分組方法分為治療組268例和對照組92例。中國人民解放軍總醫院第八醫學中心136例,完成134例,因患者自動放棄脫落2例;新疆維吾爾族自治區中醫醫院96例,完成94例,因患者自動放棄脫落2例;海口市人民醫院80例,全部完成;中國中醫科學院望京醫院48例,完成47例,因患者自動放棄脫落1例。治療組完成266例,脫落2例,對照組完成89例,脫落3例。診斷標準:參照原發性骨質疏松診斷標準［2-3］,以雙能X線BMD檢測儀按照統一規定的測試方法檢測患者腰椎(L2～L4)均值及股骨頸骨密度(BMD)為主要依據,即BMD值≤-2.5SD為骨質疏松;參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］(2002年試行版)“中藥新藥治療骨質疏松的臨床研究指導原則”的評定要求制定腎虛兼氣血不足型:腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難、神疲、目眩,舌質偏紅或淡,脈平或濡細。納入標準:①符合原發性骨質疏松西醫診斷及中醫證候診斷標準;③年齡55～85歲,性別不限,女性已絕經;④簽署知情同意書。排除標準:①不符合上述西醫診斷及中醫證候診斷標準;②年齡55歲以下、85歲以上者;③有甲狀旁腺功能亢進、骨軟化癥、類風濕關節炎、痛風、多發性骨髓瘤等繼發性骨質疏松及其他嚴重并發癥者;④近3個月內曾使用其他治療本病的藥物(如性激素、降鈣素、二磷酸鹽等);⑤合并有心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者;⑥精神病或老年癡呆患者。本研究經本院倫理委員會批準(審批號:2008XE027)。

1.2方法

1.2.1治療方法:治療組患者口服骨疏康膠囊(規格0.32 g/粒,遼寧康辰藥業有限公司生產,藥品批準文號:國藥準Z20060270)治療,4粒/次,2次/d,飯后20 ml溫開水服用。對照組患者口服仙靈骨葆膠囊(規格0.5 g/粒,貴州同濟堂制藥有限公司生產,藥品批準文號:國藥準字Z20025337)治療,3粒/次,2次/d,飯后20 ml溫開水服用。兩組療程均24 w,試驗期間內禁止使用其他治療骨質疏松的有關藥物。

1.2.2治療效果評定方法:①中醫證候主癥(腰背疼痛、下肢疼痛)療效評價標準:臨床痊愈:疼痛消失;顯效:疼痛明顯改善,計分下降兩個等級;有效:疼痛有好轉,計分下降1個等級;無效:疼痛無明顯改善,甚或加重。②中醫證候總體療效標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］(2002年試行版)“中藥新藥治療骨質疏松的臨床研究指導原則”中醫證候量表進行評分,臨床痊愈:中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:中醫臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%,且<95%;有效:中醫臨床癥狀、體征均有好轉,證候積分減少≥30%且<70%;無效:中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。③觀察BMD:使用雙能X線骨密度儀(生產企業:Norland,型號:XR-36)檢測腰椎和髖部BMD;④心電圖異常情況對比:根據結果分為正常、異常無臨床意義異常有臨床意義、未查等。

1.3統計學方法:采用SPSS18統計進行t檢驗及χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組患者一般資料:納入研究患者共355例。治療組男50例,女216例,年齡平均(67.02±7.25)歲,病程平均(5.16±5.59)年;對照組男15例,女74例,年齡平均(67.74±8.07)歲,病程平均(5.78±5.71)年。均為長期門診隨診患者,依從性好,無脫落。

2.2兩組患者治療24 w后中醫證候評估比較:治療結束后(24 w)兩組患者中醫證候評估較治療前均降低,差異有統計學意義(P<0.05);治療組24 w后腰背部疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、神疲癥狀改善優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療24 w后下肢痿軟癥狀改善差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療24 w后中醫證候評估比較［n(%)］

2.3兩組患者治療前后BMD情況比較:治療組治療前后BMD比較,股骨頸、大粗隆BMD對比,差異有統計學意義(P<0.05),腰椎L2～L4BMD比值,差異無統計學意義(P>0.05);對照組治療前后BMD差異無統計學意義(P<0.05);兩組各項BMD比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組BMD治療前后BMD比較

2.4兩組患者安全性評估比較:兩組患者治療24 w后,治療組心電圖正常148例,異常無臨床意義71例,異常有臨床意義20例,未查27例;對照組心電圖正常44例,異常無臨床意義34例,異常有臨床意義4例,未查7例,兩組心電圖檢查結果比較,差異無統計學意義(χ2=4.730,P=0.190)。兩組腎虛兼氣血不足型治療24 w后,胃部不適治療組出現4例、對照組出現2例;ALT升高治療組0例,對照組1例;AST升高治療組0例,對照組2例。兩組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者用藥及隨訪期間均未出現嚴重不良事件,無骨折情況發生。

3 討論

骨疏康膠囊為中藥新藥,治療骨質疏松有其獨特的臨床價值,且不良反應較小,已引起醫學研究者的更多關注。主要成分是淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪、丹參、木耳、黃瓜子,有補腎益氣、活血壯骨的功效。骨疏康膠囊與仙靈骨葆膠囊均以淫羊藿為君藥的抗骨質疏松中成藥,可以滋補肝腎,活血強筋。骨疏康膠囊在溫補腎陽的基礎上加用熟地黃滋補腎陰,降低燥性;骨碎補止痛、接骨續筋;黃芪補氣升陽、益衛固表、利水消腫、托瘡生肌;木耳滋養脾胃、益氣強身、舒筋活絡、補血止血;黃瓜子補鈣、接骨、壯骨、強身。有基礎研究表明骨疏康可刺激成骨細胞生成、抑制破骨細胞生成［5］和改善鈣穩態［6］,從而對OVX小鼠的骨形成產生了良好的影響,另一項研究表明,這種作用與BMP-2/Smads信號通路有關［7］。也有研究發現骨疏康具有通過上調低氧誘導因子(HIF)-1α的表達,誘導小鼠H型血管形成的作用［8］,還有研究表明骨疏康通過調節血清降鈣素水平和改善鈣平衡來改善老年性骨質疏松,顯著減輕骨小梁微結構的損傷,提高骨小梁的骨量,增強皮質骨的力學性能［9］。綜上所述,骨疏康已被證明對骨骼發育有益。

有文獻［10-17］表明,骨疏康膠囊是一種治療骨質疏松安全、有效的藥物,提高原發性骨質疏松的骨密度、改善骨痛情況,加快骨折愈合速度。與其他抗骨質疏松藥物療效相當,且在維持正常血鈣水平方面優于其他抗骨質疏松藥物。在骨化三醇和阿侖膦酸鈉治療骨質疏松的基礎上加用骨疏康膠囊療效更好。骨疏康膠囊聯合利塞膦酸鈉治療絕經后骨質疏松可顯著改善患者臨床癥狀,提高BMD,改善患者生活質量。聯合鮭魚降鈣素注射液及戊酸雌二醇治療絕經后骨質疏松患者,骨密度的提高及疼痛程度改善更為明顯聯合阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣片可改善糖皮質激素性骨質疏松患者的BMD和骨代謝。

中醫認為“腎為先天之本,脾為后天之本”,腎的精氣有賴于水谷精微的充養和脾的運化。中醫藥治療骨質疏松以補腎填精益髓為主,骨疏康膠囊根據中醫“腎主骨生髓”的理論,在使用淫羊藿、熟地黃雙補腎之陰陽的同時使用黃芪益氣健脾。骨疏康膠囊兼有補益氣血之功效,女性患者高發骨質疏松,補益氣血可使腎精得以充養,促進骨微循環及其代謝,從而增加BMD的同時改善腎虛癥狀,本研究同樣證實骨疏康膠囊治療前后明顯改善腰部、髖部BMD。從證候改善角度分析,骨疏康膠囊明顯改善患者腰背部疼痛、腰膝酸軟、神疲乏力等癥狀。然而畢竟樣本量有限、研究時間較短、所需經費不足等客觀因素,期待以后大樣本深入研究。本課題通過多中心試驗研究,結果顯示針對腎虛兼氣血不足型骨質疏松患者,骨疏康膠囊提高BMD、改善臨床癥狀療效確切,無明顯毒副作用,是治療骨質疏松安全、有效的中藥制劑。