結直腸息肉與2型糖尿病臨床特點的相關性

牛天陽,齊玲芝

(1.長春中醫藥大學,吉林 長春 130000;2.吉林省人民醫院消化內科,吉林 長春 130021)

隨著人們飲食結構的改變及生活方式的提高,糖尿病患者逐年增長。而我國是世界上第一糖尿病大國,目前大約有1.4億的糖尿病患者,而2型糖尿病患者在患病人群中高達90%,并且近年來逐漸趨于年輕化［1］。糖尿病除引起各種血管以及神經病變外,還與消化道腫瘤發生及發展有密切的聯系,尤其是結直腸癌,它是消化系統中常見的惡性腫瘤,也是世界第三大惡性腫瘤［2］,我國結直腸癌的發病人數及死亡率呈穩步上升趨勢。有研究表明,糖尿病患者患結直腸腫瘤的風險是普通人群的1.5倍以上［3］,且2型糖尿病是結直腸癌的獨立危險因素。而大多數結直腸癌又來自于結直腸息肉,因此,在臨床上結直腸息肉很可能跟2型糖尿病具有一定的相關性。

1 結直腸息肉與2型糖尿病間共同危險因素

目前大量研究表明,結直腸息肉的發生因素與年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、家族史、飲食習慣、腸道菌群失調、身高、體重、飲酒史、吸煙史等因素都有著密切相關性［4-5］。而糖尿病病因及發病機制目前尚未完全闡明,在傳統學說中認為主要與胰島β細胞的功能障礙與嚴重的胰島素抵抗有關,肥胖因素、暴飲暴食、遺傳因素、精神因素、病毒感染等有關［6-8］。許多研究也已經發現,2型糖尿病和結直腸息肉這兩種疾病有著大量共同的危險因素包括:男性,老年,肥胖,高脂血癥,吸煙,飲酒等［9-10］。其中年齡越大,糖尿病患者發生結直腸病變的概率越高。高脂高糖飲食及肥胖患者更易出現結直腸息肉。

2 2型糖尿病與結直腸息肉相關性的機制

2.1高血糖及高胰島素血癥:高血糖可以為腫瘤細胞直接提供燃料源,使其快速增值,也可通過增加循環中胰島素和炎性細胞因子的水平間接影響腫瘤細胞,因此這些較強的腫瘤細胞更能夠在這種持續高血糖的環境中而存活下來。除此之外,高血糖本身還可促進與腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲相關的基因表達。糖尿病患者代償性的高胰島素血癥,用來維持血糖的穩定狀態,處在高水平的胰島素可以抑制胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)的合成,使得IGFBP減少,廖鏡波等研究發現,在2型糖尿病患者中,髙胰島素樣生長因子1(IGF-1)是結直腸腺瘤性息肉形成的獨立危險因素,并且IGF-1有可能成為腺瘤性息肉的篩查指標［11］。同時IGF-1和IGFBP結合,進一步激活相關信號轉導通路,進而通過促進腫瘤細胞增殖,抑制凋亡,來實現腫瘤的形成、浸潤與轉移［12］。

2.2高脂血癥與肥胖:2型糖尿病患者多伴有高脂血癥或肥胖,作為糖尿病的高危因素之一,肥胖引起的炎性反應會導致脂肪組織功能障礙,內分泌紊亂,肥胖人群體內的雌激素、胰島素的分泌都異常,這被認為是肥胖到癌癥之間發展的重要聯系。與肥胖相關的脂肪因子有很多致瘤生物活性,其中以脂聯素、瘦素、抵抗素為主,脂聯素導致脂肪酸合酶的低表達和脂肪生成活性的降低。瘦素具有致腫瘤生物活性,通過多種途徑調節血管生成或凋亡,還通過誘導炎癥細胞因子如 IF-6 來激活 NF-κB［13］。在脂肪組織中,高胰島素和瘦素水平均會促進炎癥狀態的發生,并促進這些細胞的促炎亞群。這種炎癥環境對組織進行二次編程,以產生更多的瘦素［14］。此外,肥胖者的細胞因子、免疫應答等,在細胞代謝生長發育的過程中都會產生影響。高血脂是指血液中的脂質含量升高的一種疾病,大多數肥胖與高血脂患者多由飲食習慣不當導致,增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重、適當增加運動,降低肥胖與高血脂的發生率,可減少患2型糖尿病和結直腸息肉的危險,而這種飲食結構和生活方式也被認為有利于減少腫瘤發生［15］。

2.3糖尿病病程:有研究表明,確診2型糖尿病超過10年的患者發生結直腸癌的風險明顯高于新確診的患者。Ma等［16］認為,2型糖尿病和結腸直腸息肉的關系與糖尿病患病的時間無明確關系,但也可能和糖尿病患者飲食改變有一定關系,但徐春艷等［17］一項研究結果表明,2型糖尿病患者中,糖尿病患病時間越長,發生腺瘤性結直腸息肉的風險就越高,也有研究發現,糖尿病病程越長,并發癥出現的風險就會越大,尤其是神經和血管病變,這可能減慢糖尿病患者腸道的蠕動速度,使腸道黏膜微環境失衡,促使結直腸癌的發生。還可能是因為診斷糖尿病時間較長后患者飲食和生活方式發生改變,使結直腸腺瘤發生的危險因素減少,或者使用降糖藥物等進而導致結直腸腺瘤發生率降低,但長期的糖尿病病程中各種降糖藥的作用是否都參與其中,目前還不明確。另外,2型糖尿病患者更應該獲得結腸鏡檢查的建議,或者可能更了解結直腸癌的風險,因此更有可能早期接受結腸鏡檢查而使結直腸癌檢出率降低。

2.4降糖藥物治療:大量研究顯示,結直腸癌的發生可能受降糖治療的影響。研究表明,雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、GLP-1 受體激動劑、SGLT-2 抑制劑類和DPP-4受體抑制劑類降糖藥對于抑制腫瘤的增殖有一定的作用,尤其是二甲雙胍,它是2型糖尿病一線口服降糖藥物,在臨床應用十分廣泛,近年來的研究表明二甲雙胍可能有降低惡性腫瘤發生率的作用,使用二甲雙胍降糖治療的患者結直腸癌發生率及死亡率降低。Dejgaard 等［18］發現使用胰島素類似物不增加致癌風險,且比使用胰島素的患癌風險低,但使用長效胰島素類似物仍然存在致癌的風險［19］。研究發現糖尿病患者使用胰島素治療超過一年的發生結直腸腺瘤的發病率是未使用胰島素的患者的3倍［20］。可見,不同種類降糖藥物在治療上具有不同的作用機制,其可能對結直腸疾病的發生發展風險的影響也存在一定差異,最終導致 2 型糖尿病患者的結直腸腺瘤和結直腸癌風險增高或降低。可見糖尿病治療藥物的不同也會成為結直腸息肉癌變的風險或保護因素。

2.5腸道清潔度與腸道功能:根據研究表明,腸道清潔度與2型糖尿病患者病情發展時間存在一定的關聯,隨著病程的延長,患者的腸道清潔度會相應降低,在一定程度上對結腸腺瘤性息肉的發病率造成影響［21］。另外,病程的延長在可以增加患者發生自主神經紊亂的風險,導致腸道蠕動速度變慢,進而導致腸胃功能減弱,對腸道內環境平衡造成嚴重紊亂,這也會導致結腸腺瘤性息肉的發病。也就是說,糖尿病病程越長,患者發生結直腸腺瘤概率越大,提示在今后臨床中,糖尿病病程較長的患者應該作為結直腸鏡篩查重點,由于該類患者發生結直腸腺瘤的概率更大,因此癌變的概率也更大,應采取一定的防范措施達到早發現早治療的目的。

2.6糖化血紅蛋白與維生素D:糖化血紅蛋白可以反映在過去3個月內血糖的平均水平,可間接反映血糖易波動情況。Carvalho等［22］研究發現,在診斷為腺瘤性息肉之前的一年內,平均糖化血紅蛋白每增加1%,在結腸鏡檢查時發現的息肉數量會有所增加。其機制可能為波動性高血糖引起的生物效應與結直腸腫瘤之間存在潛在關聯［23］。維生素D主要作用為調節鈣、磷代謝,促進骨骼生長,調節免疫功能等。維生素D與糖尿病結直腸癌之間具有相關性,有研究發現2型糖尿病和結直腸癌中25羥維生素D普遍缺乏［24］。其機制為維生素D可以通過抗炎、抗氧化應激及DNA損傷修復而抑制腫瘤的啟動［25］。經常戶外運動有助于促進維生素D3的合成,也可降低結直腸息肉發生的風險。

2.7免疫調節:免疫穩態失衡在各個疾病中的發病逐漸受到關注,周正平［26］發現,2型糖尿病患者的體液免疫指標紊亂,在細胞免疫方面,研究表明糖尿病患者免疫能力顯著減退,CD3、CD4以及 CD4/CD8 比值持續下降。免疫系統受損,對細胞突變的監視能力下降,從而進一步幫助腫瘤細胞的增殖。2型糖尿病患者體內細胞免疫調節功能的紊亂失衡,會誘發消化系統惡性腫瘤的發生。此外,2型糖尿病患者免疫功能下降,可以逃避機體免疫系統的監視而導致腫瘤的發生［27］。

2.8糖尿病家族史:糖尿病家族史是合并惡性腫瘤的獨立危險因素［28］。目前對于糖尿病家族史的遺傳特點與結直腸息肉的影響暫無過多闡述,2型糖尿病屬于多基因遺傳病,具有遺傳易感性,研究發現有糖尿病家族史的個體胰島素抵抗更為明顯［29］。而遺傳因素是結直腸腫瘤的發病原因之一,有結直腸腫瘤家族史的患者后代在一生中患此病的比普通人群要多,遺傳基因發生改變造成腫瘤遺傳特性。兩者基因特點是否有相同之處暫時沒有相關研究,但很可能與結直腸息肉的產生有間接的影響。因此,可著手探討有2型糖尿病遺傳史的患者對結直腸息肉或結直腸癌有無相關性。

隨著當前社會人們經濟生活條件的改善,結直腸息肉合并2型糖尿病在結直腸息肉患者中的比例明顯升高,對人們的生命健康安全造成了嚴重的威脅。2 型糖尿病可能是結直腸腺瘤/癌發生的獨立危險因素,且影響大腸癌的預后。這也提示需加強對 2 型糖尿病患者的早期腸鏡篩查,及時行內鏡下治療消除大腸癌的癌前病變,做到早發現、早治療,同時縮短 2 型糖尿病患者隨訪、復查的時間,減少大腸癌的發病率及死亡率。提高患者的生活水平和質量,更大程度地利用好醫療資源。