糖尿病前期患者CTRPs、HOMA-IR及HOMA-β水平與2型糖尿病發生的相關性及其預測價值

哈尼克孜·阿不都艾尼,沙依拉·海米提,艾合買提江·吐乎提,張潔,努榮古麗·買買提

2型糖尿病的發病率近年來一直呈上升趨勢,對人們的健康和生命安全構成了嚴重的威脅,也給公共衛生安全帶來了沉重的負擔[1]。2型糖尿病患者在確診前大多會經歷糖尿病前期階段,這是一種介于葡萄糖代謝正常和糖尿病之間的異常糖代謝狀態,包括單純糖耐量降低、單純空腹血糖受損及糖耐量、空腹血糖同時受損三種狀態[2-3]。在糖尿病前期對患者血糖及胰島功能進行干預是目前唯一可能引導患者轉歸為正常糖代謝狀態的方法,但如何精準地判定干預時機以及糖尿病前期患者會發生2型糖尿病仍有爭議[4]。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白家族(complement-C1q/TNF-related proteins, CTRPs)是一種炎性相關脂肪因子,其多種亞型在代謝性疾病領域中受到人們關注[5]。以往研究發現CTRPs可能參與糖脂代謝、血壓調節、胰島素敏感性調節及炎性反應過程,但其在2型糖尿病發生發展過程中的作用及是否能夠預測2型糖尿病發生尚不明確[6]。基于此,現分析糖尿病前期患者CTRPs、胰島功能相關指標與2型糖尿病發生的相關性及其預測價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2020年1月—2022年12月于新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科收治首次診斷2型糖尿病患者60例作為觀察組,另納入同期來醫院門診檢查的糖尿病前期患者60例作為對照組。2組患者臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(KY20230104016),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①入組患者符合《國家糖尿病基層中醫防治管理指南(2022)》中糖尿病前期的診斷標準或《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中2型糖尿病的診斷標準[7-8];②年齡>18歲；③首次診斷為糖尿病前期或2型糖尿病;④入組前未使用任何降糖藥物、胰島素制劑或調脂藥物;⑤臨床資料完整。(2)排除標準: ①合并嚴重器質性病變或臟器功能衰竭;②合并惡性腫瘤;③入組時合并任何類型急、慢性感染。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清CTRPs水平檢測:患者入院翌日晨/對照組門診檢查時抽取空腹外周血5 ml,離心留取上層血清,以酶聯免疫吸附法測定血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白1(complement-C1q/TNF-related protein 1, CTRP1)、補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白3(complement-C1q/TNF-related protein 3,CTRP3)、補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9(complement-C1q/TNF-related protein 9, CTRP9)及補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白12(complement-C1q/TNF-related protein 12, CTRP12)的表達水平。CTRP1及CTRP3 檢測試劑盒均購自上海聯組生物科技有限公司,貨號為LZ-E030643、LZ-E031101。CTRP9檢測試劑盒購自天津科維諾生物科技有限公司,貨號為KWN19691。CTRP12檢測試劑盒購自上海賽培森生物科技有限公司,貨號為SPS-10176。

1.3.2 糖代謝及胰島功能相關指標檢測:上述血液,以電化學發光法測定空腹胰島素(fasting insulin, FINS)水平, 己糖激酶法測定空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)。計算患者穩態模型評估胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of IR,HOMA-IR)及穩態模型評估胰島β細胞功能指數(homeostasis model assessment of β-cell insulin secretion,HOMA-β):HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5;HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

2 結 果

2.1 2組患者血清CTRPs水平比較 觀察組患者血清CTRP1水平低于對照組,而CTRP9水平高于對照組(P<0.01),2組CTRP3及CTRP12比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 對照組與觀察組患者血清CTRPs水平比較

2.2 2組患者糖代謝及胰島功能相關指標比較 觀察組患者FINS、FPG、HOMA-IR及HOMA-β均高于對照組 (P<0.05),見表3。

表3 對照組與觀察組患者糖代謝及胰島功能相關指標 比較

2.3 CTRPs與糖代謝及胰島功能相關指標關系分析

通過Pearson相關性分析發現,糖尿病患者血清CTRP1與FPG、HOMA-IR及HOMA-β呈負相關(P<0.05),CTRP9與HOMA-IR及HOMA-β呈正相關(P<0.01),余CTRPs與糖代謝及胰島功能相關指標無顯著相關性(P>0.05),見表4。

表4 CTRPs與糖代謝及胰島功能相關指標關系分析

2.4 影響2型糖尿病發生的獨立危險因素分析 以糖尿病前期進展為2型糖尿病為因變量,以上述結果中P<0.05項目為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,血清CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β升高均是2型糖尿病發生的獨立危險因素(P<0.05),而血清CTRP1水平升高是2型糖尿病發生的獨立保護因素(P<0.01),見表5。

表5 影響2型糖尿病發生的獨立危險因素Logistic分析

2.5 CTRPs、糖代謝及胰島功能相關指標預測2型糖尿病發生的價值分析 繪制CTRPs、糖代謝及胰島功能相關指標預測2型糖尿病發生的ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結果顯示,CTRP1、CTRP9、HOMA-IR及HOMA-β預測2型糖尿病發生的AUC分別為0.746、0.742、0.884、0.784,HOMA-IR AUC最大(P<0.001),見表6、圖1。

圖1 各獨立危險因素預測2型糖尿病發生的ROC曲線分析

表6 CTRPs、糖代謝及胰島功能相關指標預測2型糖尿病發生的價值比較

3 討 論

糖尿病前期是幾乎所有2型糖尿病患者在確診前會經歷的階段。在此階段時,患者可能出現糖耐量受損或空腹血糖受損,但尚未形成明顯的胰島素抵抗及嚴重胰島功能受損,因此仍有可能通過干預幫助患者恢復正常的糖代謝平衡及胰島功能[9]。如何早期判斷并準確預測糖尿病前期患者是否會發展為2型糖尿病,對于降低2型糖尿病發病率、提高糖尿病前期患者恢復率具有重要臨床意義。除了檢測FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β等常規糖代謝、胰島功能相關指標外,CTRPs作為一類參與糖代謝、脂代謝、炎性反應等多重病理生理過程相關的脂肪因子家族,在2型糖尿病發生發展過程中的作用及價值逐漸受到人們關注[10]。

CTRP1主要由脂肪組織中的基質血管細胞分泌,其結構與脂肪黏連素具有相似性,包含4個不同的結構域[11]。其中C-末端的球形結構域被認為是主要功能性結構域,可與其他蛋白或受體發生相互作用。以往臨床研究發現,CTRP1與代謝綜合征、2型糖尿病等多種代謝性疾病存在相關性,且CTRP1可能是胰島素抵抗狀態下分泌的反饋性脂肪因子[12]。通過比較2型糖尿病患者與健康對照組患者血清CTRP1水平發現,健康人群血清CTRP1水平與FINS、HOMA-β呈正相關,但2型糖尿病患者血清CTRP1水平僅與HOMA-IR呈正相關,而與FINS和HOMA-β無關,說明CTRP1與不同病理、生理狀態下的胰島素分泌及胰島素敏感性密切相關[13]。此外,有研究認為血清CTRP1水平與脂聯素、瘦素水平存在負相關性,表明其水平增高可能是類似于瘦素抵抗的胰島素抵抗補償反應[14]。但也有研究持反對觀點,因此CTRP1與胰島素抵抗的相關性仍需進一步研究[15]。除了CTRP1外,以往研究還發現持續性的CTRP9過表達可能有助于改善患者胰島素抵抗狀態,且在不同胰島素抵抗程度下,CTRP9可能作為保護性因子出現代償性水平變化,而CTRP3及CTRP12雖然在脂代謝過程中發揮一定調控作用,但尚無明確研究報道其參與糖代謝或代謝性疾病的發生發展過程[16]。本研究發現血清CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β升高均是2型糖尿病發生的獨立危險因素,而血清CTRP1水平升高是2型糖尿病發生的獨立保護因素,其中HOMA-IR對糖尿病前期患者發生2型糖尿病的預測價值最高。分析其原因,一方面由于CTRP1與脂聯素具有結構類似性,在脂聯素缺失時可能發揮部分代償作用,即通過激活肌肉中的p42/44-MAPK信號通路、Akt信號通路及AMPK通路實現血糖調控,因此當CTRP1水平升高時,糖尿病前期患者更不容易發展為2型糖尿病[17]。另一方面,糖尿病前期患者大多伴有不同程度的肥胖,這會加速向2型糖尿病的轉變,而CTRP1水平會隨著中心性肥胖、體質量的增加而升高,說明其可能通過調節脂代謝間接參與糖代謝再平衡狀態[18]。CTRP1作為一種脂質代謝調節劑,可參與調節脂肪組織與機體能量、代謝平衡過程,例如通過激活AMPK通路來增強脂肪酸氧化和能量消耗,而這一過程可能調控了脂質代謝途徑與機體炎性反應之間的動態平衡,進而抑制了炎性反應對胰島功能破壞及2型糖尿病的進展。但是CTRP1參與調控2型糖尿病發生發展過程的具體機制仍需進一步探索。

綜上所述,本研究發現血清CTRP1、CTRP9水平、HOMA-IR及HOMA-β均是糖尿病前期患者發生2型糖尿病的獨立危險因素,其中HOMA-IR獨立預測疾病發生的效能最高,對于臨床具有重要指導意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

哈尼克孜·阿不都艾尼:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;沙依拉·海米提、艾合買提江·吐乎提:提出研究思路,分析試驗數據,論文審核;張潔:實施研究過程,資料搜集整理;努榮古麗·買買提:進行統計學分析