基于列線圖生存預測模型探討血清學指標對宮頸癌預后的判斷價值

瑪麗亞木古麗·克依木,熱孜婉古麗·吾布力,克熱曼·牙庫甫,哈力旦·艾山,馬旭

宮頸癌是世界范圍內最常見的婦科惡性腫瘤疾病之一,且發病年齡逐漸年輕化,每年新確診的宮頸癌病例中85%以上發生在發展中國家[1-2]。手術是早期宮頸癌的主要治療方法,根治性子宮切除術允許腫瘤切除且能識別風險因素,以進行個體化的輔助治療,具有安全性和有效性[3-4]。但仍有部分宮頸癌患者在接受治療后仍無法達到理想效果,預后較差[5-6]。為探索一種可早期預測宮頸癌患者死亡風險的新方法,本研究擬基于血清學腫瘤標志物及常規臨床病理參數構建列線圖模型,旨在早期預測宮頸癌患者死亡的發生風險,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年3月—2021年3月新疆維吾爾自治區人民醫院婦科收治宮頸癌患者268例為研究對象,均接受手術治療。患者年齡29～78(50.21±10.64)歲;鱗癌227例,腺癌28例,其他13例;腫瘤大小(4.04±1.26)cm;組織分化程度:中/高分化201例,低分化67例;產次(2.95±0.85)次;臨床分期Ⅰ+Ⅱ期191例,Ⅲ C1期77例;累及頸管陰性198例,陽性70例;脈管浸潤陰性160例,陽性108例;均行手術治療,術后輔助治療181例,無87例;根據是否癌因死亡分為生存組226例和死亡組42例。2組患者年齡、病理類型、腫瘤大小、產次、累及頸管、脈管浸潤、術后輔助治療比較,差異無統計學意義(P>0.05)。死亡組組織低分化、分期Ⅲ C1期患者比例高于生存組,差異有統計學意義(P<0.01),見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(2019022001),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 生存組與死亡組患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①宮頸癌患者診斷符合美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network)指南[7],經病理檢查證實,首次接受治療;②無手術及其他治療禁忌證;③臨床資料完整,采集血液樣本前未進行放化療等治療。(2)排除標準:①有慢性宮頸炎者;②有腦血管疾病、腦外傷或近3個月行重大手術者;③有其他內外科疾病者;④有其他類型惡性腫瘤或心、肝、腎功能不全等嚴重器質性疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 腫瘤標志物檢測:患者入組(首次確診)時采集空腹肘靜脈血5 ml,靜置1 h以TD-4X型離心機(博科醫療器械有限公司產品)離心,收集上層血清-80℃下保存至待檢。采用化學發光法檢測血清糖類抗原-125(carbohydrate antigen-125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymal 4,HE4)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen,SCC-Ag)(全自動化學發光測定儀:南京基蛋生物科技有限公司,型號 MAGICL6800),采用酶聯免疫吸附法檢測血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平[試劑盒均購自雅培貿易(上海)有限公司,批號分別為45151FP00、46250FP01、49901LP33、45424FN01、39416FN01]、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor,TSGF)(試劑盒購自安徽大千生物工程有限公司,批號 20230301601)(酶標儀:美國Thermo Scientific,型號 Multiskan FC)。

1.3.2 隨訪:患者均從入組后開始隨訪,隨訪時間2年,隨訪方式為電話及門診復查,截止隨訪時間為2023年3月。記錄隨訪截止時患者的生存情況。

2 結 果

2.1 2組腫瘤標志物比較 2組患者CA125、HE4、AFP、CEA比較,差異無統計學意義(P>0.05)。死亡組SCC-Ag、TSGF水平高于生存組,差異有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2 生存組與死亡組患者腫瘤標志物比較

2.2 影響宮頸癌患者預后的多因素Cox回歸分析 以宮頸癌患者2年內是否死亡(1=是,0=否)作為因變量,以上述結果中P<0.05項目為自變量進行多因素Cox回歸分析,結果顯示,組織低分化、分期Ⅲ C1期、SCC-Ag高、TSGF高均是影響宮頸癌患者死亡的獨立危險因素(P<0.01),見表3。

表3 宮頸癌患者預后影響的多因素Cox回歸分析

2.3 宮頸癌患者預后的風險預測列線圖模型構建 以上述多因素Cox回歸分析結果為基礎(納入組織分化程度、分期、SCC-Ag、TSGF4個變量),采用R version 3.6.2中rms程序包構建預測宮頸癌患者死亡的風險預測列線圖模型,結果顯示:組織低分化為16.40分,組織中/高分化為0分;分期Ⅲ C1期為21.50分,分期Ⅰ+Ⅱ期為0分;SCC-Ag每增加0.50 μg/L,列線圖模型評分分值增加12.50分;TSGF每增加10 U/ml,列線圖模型評分分值增加7.50分,見圖1。

圖1 宮頸癌患者預后的風險預測列線圖模型

2.4 宮頸癌患者預后的風險預測列線圖模型驗證 采用Bootstrap法將研究數據重復抽樣進行內部檢驗1 000次,繪制宮頸癌患者死亡發生風險列線圖模型的校準曲線以評估該列線圖模型一致性,結果顯示,實際值與預測值基本一致(校準曲線為斜率接近1的直線),表明預測宮頸癌患者死亡發生風險與實際發生風險一致性較高,見圖2。繪制ROC曲線評估列線圖預測模型的區分度,結果顯示,曲線下面積為0.912(95%CI0.863～0.962),表明該模型區分度良好,見圖3。

圖2 列線圖模型預測宮頸癌患者死亡的校準曲線

圖3 列線圖模型預測宮頸癌患者死亡的ROC曲線

3 討 論

宮頸癌主要起源于子宮頸鱗柱狀連接處的細胞,臨床癥狀主要表現為絕經后陰道出血、陰道異常分泌物、陰道排液等,若不及時治療將威脅其生命安全[8-10]。據統計,宮頸癌是全球女性中第四常見的癌癥,2022年美國估計新增宮頸癌1.4萬例,宮頸癌死亡病例4 000例[11]。本研究268例宮頸癌患者2年生存率為84.33%(226/268),與馮艷曉等[12]研究中的5年生存率(89.19%,132/148)基本一致。提示宮頸癌患者術后5年的生存率相對較高,但仍有部分宮頸癌患者預后較差。因此,明確影響宮頸癌患者預后的相關危險因素,早期識別死亡高?；颊卟嵤┽槍π缘姆乐未胧?對提高患者生存率、改善預后可能有重要意義。

本研究經單因素及多因素Cox回歸分析發現,影響宮頸癌患者死亡的獨立危險因素包括:(1)組織分化程度、分期。既往研究顯示,宮頸癌治療方法的選擇取決于其癌癥分期,一個好的分期系統的標志是能確定疾病的解剖范圍并區分其生存結果,盆腔或主動脈旁淋巴結轉移的存在將宮頸癌定為ⅢC期,患者預后往往劣于Ⅰ期和Ⅱ期[13-14]。本研究結果表明組織低分化、分期Ⅲ C1期的宮頸癌患者死亡風險分別是組織中/高分化及分期Ⅰ+Ⅱ期宮頸癌患者的4.694倍和6.926倍,而馮艷曉等[12]研究結果中死亡風險的倍數分別為6.429和4.926,與本研究結果基本一致;田繼紅[15]研究結果中死亡風險倍數分別為1.628和1.457,其研究結果低于本研究,分析認為其可能與納入研究的樣本量有關?；诩韧芯客茰y組織分化程度較低、分期較高的患者已出現盆腔或主動脈旁淋巴結轉移,該類患者病情相對較重,因此死亡風險相對更高。然而簡單的組織分化程度及分期并無法綜合全面地預測宮頸癌患者預后情況,因此需要結合其他血清腫瘤指標進行綜合評估。(2)SCC-Ag、TSGF。SCC-Ag是癌細胞異常凋亡時分泌的一種糖蛋白,可反映鱗狀上皮細胞的分化和分裂過程,其水平高低與組織分化程度、分期、淋巴結轉移等均相關[16-17]。TSGF是目前應用較為廣泛的惡性腫瘤增殖相關標志物,其水平升高可促進腫瘤組織的血管增生[18-19]。本研究結果中,死亡組宮頸癌患者入組時血清SCC-Ag、TSGF水平較高,與上述研究中指標變化趨勢一致。提示該類患者鱗狀上皮細胞調控異常、腫瘤組織存在血管異常增生,其宮頸癌病情存在進展。

列線圖又名諾莫圖,它是建立在多因素回歸分析基礎上,整合多個預測指標后采用帶刻度的線段,依照一定比例繪制于同一平面,根據模型中各因素對結局變量的貢獻程度對其賦分,通過總評分與結局事件發生概率間的函數轉換關系計算出某個體結局事件的預測值[20-21]。Liu等[22]研究基于SCC-Ag、淋巴結最大標準化攝取值兩個參數開發了一種非侵入性和簡便的列線圖模型用于術前識別早期宮頸癌的盆腔淋巴結轉移。Jiang等[23]研究基于獨立預測因素腫瘤大小、級別、組織學、轉移數量等構建的列線圖模型,可準確地預測宮頸癌患者預后。本研究基于組織分化程度、分期、SCC-Ag、TSGF建立的列線圖模型可輔助預測宮頸癌患者死亡發生風險,與Liu等[22]研究結果部分一致。且本研究納入因素相對較多,納入指標簡便易獲取,臨床實用性和準確性可能相對更高。本研究模型具有良好的一致性和區分度,臨床醫師可根據此模型計算的宮頸癌患者死亡概率選擇恰當的治療方式,有利于及早干預和及時調整方案,避免或降低死亡事件發生。

綜上,組織分化程度、分期聯合血清學指標SCC-Ag、TSGF構建的列線圖有助于評估宮頸癌患者2年死亡的發生風險,有望輔助臨床準確、及時預測,指導臨床的個體化治療,改善宮頸癌預后。而本研究對象僅包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ C1期患者,造成結果存在一定局限性。后續仍需大樣本、前瞻性、多中心的研究對該列線圖模型的可靠性和準確性進行進一步驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

瑪麗亞木古麗·克依木:設計試驗,完成試驗,統計試驗數據,撰寫論文;熱孜婉古麗·吾布力、哈力旦·艾山、馬旭:標本取樣,協助完成試驗,收集試驗數據;克熱曼·牙庫甫:提出研究思路和框架,修改論文