IL-18和IL-37b對na?ve CD4+ T細胞分化的影響及其在哮喘中的作用研究進展

王君靈 湛萌萌 谷芳秋 張釗龍 王思勤 何韶衡

1鄭州大學人民醫院、河南省人民醫院過敏反應科（鄭州 450003）；2錦州醫科大學附屬第一醫院變態反應與臨床免疫研究中心（遼寧錦州 121001）

過敏性哮喘（allergic asthma，AA），是一種主要由過敏原特異性IgE介導的呼吸系統最常見的慢性炎癥性疾病，以反復發作性的喘息、胸悶、咳嗽和/或呼吸急促為主要癥狀。近年來，AA的患病年齡趨于年輕化，患病率逐年增加［1］。流行病學資料顯示不同國家和地區AA的患病率為1% ～18%，已成為全球性的健康問題［2］。Na?ve CD4+T細胞與抗原-MHC Ⅱ復合物相互作用后可根據其細胞因子微環境分化為特定的CD4+T亞型如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg、Tfh2等進而參與AA（圖1）［3-7］。白細胞介素（IL）-18［8-12］和IL-37b［13-16］分別與IL-18Rα/IL-18Rβ和IL-18Rα/IL-1R8結合后可能通過調控na?ve CD4+T細胞分化及其亞型細胞的功能而在AA中起拮抗作用。鑒于此，本綜述就IL-18和IL-37b對na?ve CD4+T細胞分化的潛在影響及其在AA發病中的作用研究做一總結。

圖1 Na?ve CD4+ T細胞分化的相關亞型及其分泌的細胞因子和炎癥介質在AA發病中的潛在作用Fig.1 The potential roles of na?ve CD4+ T cell-differentiated subtypes,and the cytokines and inflammatory mediators produced from them in the pathogenesis of AA

1 CD4+ T細胞亞型在AA發病中的作用

如圖1所示，Th2可通過分泌IL-4、IL-5和IL-13等，誘導B細胞分泌IgE、氣道高反應性和嗜酸性粒細胞浸潤［3］；Th9免疫應答可促進IL-9的分泌進而誘導氣道重塑和嗜酸性粒細胞浸潤［4］；Th17免疫應答可促進IL-17A的分泌和氣道中性粒細胞募集進而誘導AA［3］；Treg減少可促進Th2免疫應答進而參與AA［5］。此外，有致炎和抗炎雙重作用的Th22應答失調［6］及可分泌IL-4和IL-21的Tfh2的異常活化［7］也可誘導AA，而Th1可通過分泌IFNγ抑制IL-4誘導的氣道炎癥和重塑［3］。可見，Th2、Th9、Th17、Th22和Tfh2的過度免疫應答及Th1和Treg的免疫應答抑制在AA中起重要作用。

2 IL-18在AA發病中的作用及其對na?ve CD4+ T細胞增殖分化的潛在影響

2.1 IL-18在AA發病中的潛在作用研究發現IL-18的基因多態性與AA發病密切相關，AA急性期患者體內IL-18水平升高，并與呼氣峰值流速和AA的嚴重程度相關，而緩解期IL-18水平降低［17］；致死性AA患者肺組織炎癥細胞、氣道上皮細胞和平滑肌組織高表達IL-18［18］；AA鼠肺組織IL-18水平升高［19］；OVA誘導的IL-18-/-AA鼠氣道重塑和慢性炎癥減弱［20］；IL-18可加重呼吸道合胞病毒誘導的AA鼠的癥狀［21］。綜上，IL-18在AA中起重要的致炎作用。

2.2 IL-18對na?ve CD4+T細胞增殖分化的潛在影響如圖2所示，既往研究［22］發現LPS可誘導AA患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）分泌IL-18，而IL-18可誘導AA患者PBMC產生IL-13［8］。IL-18單獨或協同其他細胞因子和抗體可誘導T細胞活化并分泌IL-4和IL-13，誘導T細胞分化為Treg或Th17并調控Treg的功能，誘導Th1釋放IFN-γ［9］，IL-18可協同IL-13通過CD4+T細胞誘導OVA致敏的AA鼠產生氣道高反應性并加重肺部的炎癥反應［10］。CD4+T細胞是IL-2和IL-18誘導AA的先決條件［11］，IL-18可誘導轉輸SpA免疫鼠引流淋巴結CD4+T細胞的野生鼠出現氣道炎癥［12］，提示IL-18可能通過誘導na?ve CD4+T細胞分化進而參與AA。

此外，IL-18R1是兒童AA的潛在基因［23］，IL-18Rα信號在抗原誘導的CD4+T細胞的效應功能中起重要作用［24］，小鼠脾、風濕性關節炎患者PBMC和滑膜組織CD4+T細胞表達IL-18Rα［25-26］。總之，IL-18極可能單獨或協同其他細胞因子和炎癥介質通過誘導IL-18Rα+na?ve CD4+T細胞分化參與AA發病。

3 IL-37b在AA發病中的作用及其對na?ve CD4+ T細胞增殖分化的潛在影響

3.1 IL-37b在AA發病中的作用研究［13，27］顯示AA患者體內IL-37b mRNA和蛋白的表達水平降低，抗CD3/CD28刺激AA患兒PBMC可進一步降低IL-37b蛋白的表達水平［27］。而IL-37b可降低LPS誘導的AA患兒痰液IL-1β、IL-6和TNFα的水平［13］，抑制AA患兒痰液細胞和支氣管上皮細胞分泌TSLP［28-29］，抑制PGN誘導的人原代嗜酸性粒細胞和支氣管上皮細胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2和CXCL8，并抑制NF-κB、PI3K-Akt、ERK1/2的活化及過敏炎癥相關基因的轉錄［30-31］。綜上，IL-37b在AA中起重要的抗炎作用。

3.2 IL-37b對na?ve CD4+T細胞增殖分化的潛在影響研究［13］發現IL-37b可抑制LPS誘導的AA患兒痰液CD4+T細胞產生IL-17A，抑制IL-24以IL-17A依賴的方式誘導的AA患者中性粒細胞募集［14］，抑制TGF-β1誘導的氣道平滑肌細胞增殖、遷移、上皮間充質細胞化生、IL-4和IL-13的表達［15］，抑制IL-4和IL-13誘導的成纖維細胞和氣道平滑肌細胞STAT6的活化和CCL11的分泌；協同過敏原抑制AA鼠肺嗜酸性粒細胞浸潤和CCL11的產生并降低氣道高反應性［16］，抑制NF-κB和STAT3進而減輕OVA誘導的AA鼠的氣道高反應性、炎癥細胞浸潤和上皮間充質細胞化生［15］，降低過敏原誘導的人源化NOD/SCID AA鼠血漿CCL11和IL-5的水平［30］，抑制過敏原誘導的AA鼠分泌TSLP［31］。此外，IL-37b對OVA致敏的IL-18Rα-/-和IL-1R8-/-AA鼠氣道組織嗜酸性粒細胞浸潤和杯狀細胞增殖無影響［27］（圖2）。綜上，上述研究提示IL-37b可能通過IL-18Ra和IL-1R8抑制下游的NF-κB和STAT通路活化負性調控IL-18Rα+na?ve CD4+T分化及Th2和Th17等亞型細胞的功能進而抑制AA發病。

4 結語和展望

綜上所述，na?ve CD4+T細胞分化后的CD4+T細胞亞型如Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh2等及其分泌的細胞因子和炎癥介質在AA發病中起重要作用，IL-18和IL-37b可能通過調控na?ve CD4+T細胞分化而分別參與AA的促炎和抗炎應答。然而，目前IL-18和IL-37b對AA患者血液na?ve CD4+T細胞分化及其細胞亞型細胞因子和炎癥介質釋放的影響和潛在機制的研究尚未開展（圖1）。鑒于此，有必要從蛋白和基因水平探討IL-18、IL-37b和過敏原單獨或協同刺激na?ve CD4+T細胞后對na?ve CD4+T細胞分化及其細胞亞型細胞因子和炎性介質分泌的影響，明確其調控na?ve CD4+T細胞分化及其細胞因子和炎性介質分泌的機制。