鹽酸多奈哌齊聯合益生菌對輕中度阿爾茨海默病患者血清神經炎性與損傷因子的影響

張金娜，顏蓉

阿爾茨海默病（AD）為常見中樞神經系統慢性退行性疾病，占老年癡呆總人群的60%～70%，患者存在不同程度認知障礙及精神行為異常[1]，嚴重危害患者身心健康，并造成巨大社會負擔。AD 患者神經病理表現主要包括細胞外老年斑（SP）、細胞內神經原纖維纏結（NFTs）、神經突觸喪失，以及小膠質細胞及星形膠質細胞介導的神經炎性反應加劇等[2]。本研究通過比較鹽酸多奈哌齊單藥治療以及多奈哌齊聯合益生菌干預下各個研究時限血清炎性因子[白細胞介素1（IL-1 ）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子-（TNF- ）]和神經元損傷因子[血清神經絲輕鏈蛋白（Nf-L）]水平變化，以及認知功能、日常生活活動能力差異，從而在分子生物學層面評估藥物干預效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取紹興市第七人民醫院2020年7月至2022年7月期間收治的輕中度AD 患者95例，以患者住院編號順序進行隨機個案排秩，聯合用藥組52 例，對照組43 例，兩組基線數據差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。本研究經紹興市第七人民醫院倫理委員會審批通過。

表1 兩組基線數據比較

納入標準：（1）符合WHO國際疾病分類第10 版（ICD-10）中AD 相關診斷標準[3]；（2）初中以上文化程度的簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分≤24分，小學文化程度MMSE≤20 分，文盲MMSE≤17分[4]；（3）臨床癡呆評定量表（CDR）[5]評估為輕中度AD（≤2 分）；（4）知情同意。排除標準：（1）認知理解能力達不到本次研究量表評估要求；（2）因各種主觀及客觀原因沒有完成全程藥物干預；（3）合并其他器官、系統嚴重疾病及功能障礙；（4）對本次藥物干預措施存在嚴重不良反應或過敏反應；（5）患有非AD性認知障礙；（6）非知情同意。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 對照組患者每晚睡前口服鹽酸多奈哌齊片（重慶植恩藥業有限公司，規格：5 mg×7片），5 mg/d；1 個月后治療劑量增加為10 mg/d。聯合用藥組在此基礎上聯合應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，規格：210 mg×36 粒），630 mg/次，2 次/d。兩組均治療24 周。

1.2.2 血清生物學標志物檢測 于藥物干預前、干預中（12 周）及后（24 周）采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，抗凝處理后4 ℃恒溫靜置2 h以上；離心20 min（2 000 r/min），取上清液-80 ℃低溫保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和Nf-L水平，試劑盒均購于武漢云克隆科技股份有限公司。

1.2.3 認知、日常生活能力水平評估 于干預前、中、后三期分別評價患者認知情況及日常生活活動能力。（1）認知水平評估采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）[7]，該量表包含30 個條目，總分0 ～30分，評分越低認知水平越低。（2）日常生活活動能力評估采用Barthel指數[8]，該量表包含10 項日常生活基本技能，總分0 ～100 分。100 分為完全獨立，75～95 分為輕度依賴，50 ～70 分為中度依賴，25 ～45 分為重度依賴，0 ～20 分為完全依賴。

1.3 統計方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析。正態性計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t 檢驗，多組采用方差分析；非正態計量資料以用M（P25，P75）表示，多組比較采用Kruskal-Wallis H（K）檢驗。計數資料比較采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清神經炎性和神經元損傷指標比較 兩組干預前血清IL-1 、NfL 水平與干預中、干預后差異均有統計學意義（均P ＜0.05）；血清hs-CRP 水平各時限差異均有統計學意義（均P ＜0.05）；聯合用藥組血清NTF- 水平各時限差異均有統計學意義（均P＜0.05），對照組干預前與干預中、干預后差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組不同干預時內血清神經炎性指標和神經元損傷指標比較

兩組間干預后IL-1 、hs-CRP水平差異有統計學意義（t=2.002，t’=2.016，均P ＜0.05）；其他時限各指標組間差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。

2.2 認知及日常生活活動能力比較 聯合用藥組干預前血清MMSE 評分、Barthel 指數與干預中、干預后差異均有統計學意義（均P ＜0.05），但干預中評分指標與干預后差異均無統計學意義（均P＞0.05）；對照組組內差異呈現與聯合用藥組相同的變化趨勢，但干預后MMSE 評分改善程度有所降低，與干預前差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組間各時限MMSE 評分、Barthel 指數差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表3。

表3 兩組不同治療時限認知、日常生活活動能力評分比較 分

3 討論

AD 作為一種以進行性認知水平衰退為主要臨床表現的神經病變，全球患者高達5 000 萬，并以每年1 000 萬的速度逐年遞增[9]。導致AD 發生與發展的因素主要為大腦中Tau 蛋白過度磷酸化及淀粉樣蛋白大量沉積形成腦損傷，而神經炎癥則貫穿于整個神經損傷過程[10-11]。

多奈哌齊對中樞神經系統膽堿酯酶具有可逆性抑制作用，降低突觸間隙乙酰膽堿分解水平，控制AD 患者病情進展[12]。腸道內細菌占腸道棲息微生物總量的99%以上，是構成腸道微環境最重要的組成部分，它受免疫、迷走神經、神經內分泌、代謝及內分泌調節等多種通路途徑影響，并反饋作用于上游神經系統功能[13-14]，這一龐大的免疫網絡被稱之為微生物-腸-腦軸（MG）[15]。現階段，促進腸道微生態平衡已經被用于多種神經系統疾病（缺血性腦卒中、AD 等）的治療中。本研究選取六氧吡啶類氧化物多奈哌齊，并聯合益生菌對AD 進行藥物治療，觀察血清炎性因子IL-1 、hs-CRP、TNF- 和神經元損傷因子NfL 的變化情況。

本研究結果顯示，兩組患者口服多奈哌齊12 周，血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和NfL 水平顯著降低，MMSE 評分與Barthel 指數得到顯著改善。但隨著藥物干預時間的延續，評估因子在干預后期與干預中期相比未呈現出進一步下降。這種量化改變也體現在認知與日常生活活動能力上，對照組MMSE評分甚至回到干預前水平。可見多奈哌齊單獨或聯合用藥過程中，存在療效的波動性，并非線性增長，而是會在一定時期出現停滯甚至倒退。因此，需長期用藥，以進一步改善患者血清生物學指標水平，進而調節認知與生活功能。在聯合施加益生菌藥物干預后，患者較單獨用藥24 周干預后期血清IL-1 、hs-CRP 和NTF- 改善情況更優，患者認知水平得到進一步維持與改善。

總之，多奈哌齊聯合益生菌能有效降低輕中度AD患者血清神經炎性因子與神經元損傷因子水平，改善患者認知與日常生活活動能力；但短期要藥效存在分子生物學層面與癥狀層面的波動性，需長期用藥以達到維持與促進患者認知水平的目的。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突