利那洛肽聯合小劑量聚乙二醇對克羅恩病腸道準備影響的初步探索

胡敏鸝 郭茂東 胡益冰 陳媛 方浩 王群英

炎癥性腸病（IBD）是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。IBD患者終生的診斷與治療均高度依賴內鏡檢查。因IBD的特殊性，尤其克羅恩病（CD）常伴有腸道狹窄、內瘺等，均可能影響腸道準備質量。目前指南推薦方案是3 L聚乙二醇（PEG）的分劑量方案［1］，但因液體量大，味道不佳，導致腸道準備差，因而急需探索一種接受度高、效果好的腸道準備方案。目前針對這一特殊人群腸道準備優化研究甚少。利那洛肽是一種含有14個氨基酸的合成肽類結構，屬于鳥苷酸環化酶C（GCC）激動劑，用于治療便秘腸易激綜合征（IBS-C）和慢性特發性便秘（CIC）。既往研究表明，利那洛肽應用于膠囊內鏡腸道準備可以實現類似2L聚乙二醇（PEG）的腸道清潔效果［2］。因此，作者設計了如下前瞻對照的研究，通過比較利那洛肽聯合小劑量PEG的方案和3LPEG分劑量方案對CD腸道準備的影響，探索出一種適合CD群體的腸道準備優化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年2月至2022年2月本院炎癥性腸病中心擬行結腸鏡檢查的CD患者190例，男114例，女76例；年齡18～74歲，平均（38.96±12.80）歲。觀察組94例，男59例，女35例；年齡20～64歲，平均（37.48±11.03）歲。病變類型中回腸末端型28例，回結腸型44例，結腸型5例，上消化道型17例，腸狹窄35例，22例患者有IBD相關手術史（包括小腸切除術及肛瘺手術，結腸切除術除外）。對照組96例，男55例，女41例；年齡18～74歲，平均（40.45±14.27）歲。病變類型中回腸末端型有36例，回結腸型35例，結腸型7例，上消化道型15例，腸狹窄26例，25例患者有IBD相關手術史。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準為已明確診斷CD者。排除標準：（1）結腸手術史者；（2）腸造瘺者；（3）存在完全性腸梗阻或出血嚴重等無法耐受導瀉劑者；（4）服用可能影響胃腸運動、質子泵抑制劑、抗生素（過去4周內）、益生菌（過去2周內）者；（5）7 d內服用利那洛肽或利那洛肽過敏者。CD的診斷標準參考炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）［3］。本研究獲得本院倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組的腸道清潔方案為1粒利那洛肽（290 μg/膠囊）+1.5 L PEG溶液，對照組的方案為3 L PEG溶液。所有研究對象服用聚乙二醇電解質散（舒泰清，北京舒泰神藥業有限公司產）作為清腸劑。一盒PEG稀釋于1.5 L水制成1.5 L PEG溶液，要求40 min內喝完。根據指南推薦，所有患者均于檢查前2 d無渣流質飲食。觀察組在檢查前1 d晚上8點服用1粒利那洛肽+500 mL溫水，早晨8點服用1.5 L PEG溶液，對照組在檢查前1 d晚上8點及第2天早晨8點各服用1.5 L PEG溶液。所有腸鏡檢查均在下午1∶30～5∶00進行。由兩位接受過Boston腸道準備評價量表（Boston bowel preparation scale，BBPS）分數訓練的內鏡醫生負責完成結腸鏡檢查和BBPS評分。

1.3 評價指標 （1）腸道清潔度評價：采用BBPS［4］進行。該量表將結腸分為3段，即左半結腸（包括降結腸、乙狀結腸和直腸）、橫結腸（包括肝曲和脾曲）和右半結腸（包括盲腸和升結腸），每段結腸清潔程度分為4級，由差到好評為0～3分。0分為大量無法清除的固體或液體糞便殘留，需重新進行腸道準備；1分為部分腸段存在半固態糞便、渾濁液體以及污斑，影響觀察；2分為有少量糞便、污斑或渾濁液體殘留，黏膜顯示清楚，不影響觀察；3分為所有結腸段顯示清楚，基本無污斑、渾濁液體或糞渣殘留，觀察效果最佳。各段評分相加得出總分，BBPS≥6分提示腸道準備合格。（2）兩組安全性情況：包括檢查前后的C反應蛋白（CRP），血沉（ESR），CD活動指數（Crohn’s disease activity index，CDAI）。（3）不良反應及重復方案意愿情況等：由專門醫師以問卷調查的方式填寫。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BBPS評分比較 見表1。

表1 兩組BBPS評分比較

2.2 兩組安全性比較 觀察組以及對照組腸道準備前后的血CRP、ESR、CDAI評分進行對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示兩種腸道準備方式均不影響CD患者的疾病活動度。同時兩組均未觀察到嚴重內鏡檢查并發癥發生。

2.3 兩組不良反應和重復意愿等情況比較 見表2。

表2 兩組不良反應和重復方案意愿等情況比較［n（%）］

2.4 腸道狹窄亞群的基線資料比較 腸道反復炎癥、纖維化導致CD患者合并有不同程度的腸道狹窄。共納入45例腸道狹窄CD患者，觀察組21例，對照組24例，兩組年齡、性別、病變類型、IBD手術史以及CRP，ESR及CDAI評分等基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.5 腸道狹窄亞群的兩組腸道準備情況比較 兩組各段的BBPS評分和總BBPS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。腸道清潔合格率（BBPS≥6分）患者觀察組多于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 腸道狹窄亞群中兩組BBPS評分比較

2.6 腸道狹窄亞群的兩組腸道準備方案的安全性比較 觀察組和對照組腸道準備前后的CRP、ESR、CDAI評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均未發現腸梗阻、腸穿孔、大出血等不良事件發生。

2.7 腸道狹窄亞群中兩組不良反應和重復意愿等情況比較 觀察組與對照組不良反應包括惡心嘔吐、腹痛腹脹、頭暈乏力心悸等差異無統計學意義（P＞0.05）。同時，觀察組重復方案意愿高于對照組（P=0.039）。見表4。

表4 腸道狹窄亞群中兩組不良反應和重復意愿等情況比較［n（%）］

3 討論

高質量的腸道準備是結腸鏡檢查的關鍵。尤其對于CD這類特殊患者，從初始診斷到疾病活動的監測都高度依賴結腸鏡檢查，但是患者接受度低，主要原因在于腸道準備。目前國內3LPEG方案仍因液體量大，患者耐受性差等因素導致大約1/4 IBD患者腸道準備不充分［5］，因此，迫切需要一種效果好、不良反應少、可重復性高的腸道準備優化方案。利那洛肽聯合小劑量PEG的腸道清潔效果已經在非IBD人群中得到證實［2］，但針對CD這一群體的腸道準備目前尚無類似研究。CD患者因腸道反復炎癥，易引起腸道水腫、狹窄、變形，影響腸道清潔效果［8］，尤其末端回腸及回盲部是CD觀察和活檢的重點部位。本研究顯示觀察組總體腸道清潔度以及腸道清潔合格率均優于對照組，且右半結腸清潔度更佳，更有利于右半結腸病變的觀察。這可能與利那洛肽的作用機制相關。通過GC-C途徑增加細胞內循環GMP（cGMP）的濃度，激活囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR），增加腸腔中氯化物和碳酸氫鹽的分泌，加快結腸轉運速度促進排便［6］。

臨床發現 CD患者在腸道準備過程中常出現腹脹痛、惡心嘔吐等癥狀。BESSISSOW等［9］研究發現CD患者具有更高的內臟敏感性，并與腸道準備過程中的腹痛、惡心呈正相關，而腹痛、惡心又加重患者腸鏡檢查前的焦慮情緒。本研究結果顯示無論有無合并腸道狹窄，利那洛肽聯合小劑量PEG組的腹痛、惡心等發生率更低。原因可能是由于利那洛肽能通過增加細胞外cGMP水平從而減少疼痛相關神經活動，繼而降低內臟神經敏感性，有效減少腹痛、惡心情況發生［7］。

除了腸道清潔度外，腸道準備過程中的不良反應亦是臨床關注的焦點。部分腸道清潔劑如匹克硫酸鈉、磷酸鹽類被證實存在加重腸道炎癥的風險［10］。C反應蛋白、血沉、CDAI評分是目前公認反映CD炎癥活動情況的可靠指標［3］，本研究進一步探討了兩種腸道準備方案檢查前后的炎癥活動，發現上述三種指標均無明顯差異，同時均未觀察到嚴重的內鏡并發癥發生，說明利那洛肽聯合小劑量聚乙二醇的方案可以安全應用于CD患者。

本研究仍存在一些不足，首先這是一個單中心的研究，樣本量較小，難免存在偏倚，其次，由于實驗設計的限制，未對腸道狹窄的CD做進一步的細分。