中藥復方治療腦卒中后認知障礙的研究進展

靳 潔,黃世敬

腦卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是血管性認知障礙的一個分支,在腦卒中幸存者較常見,其中,注意力和執行功能損害最普遍、最嚴重[1]。全球每年約有1 600萬人首次發生腦卒中[2],超過33.33%的腦卒中病人可能發展為PSCI[3]。由于人口老齡化、城鎮化及危險因素(如高血壓)的影響和管理不足,使得PSCI的發病率逐年升高[4-5]。近年來,中藥治療PSCI療效確切且未發現有嚴重不良反應的發生[6]。本研究對近年來中藥復方治療PSCI的研究進展進行綜述,以期為臨床診治提供參考。

1 中醫病機

PSCI的癥狀主要包括記憶減退、注意持續時間短、執行功能下降和神經功能障礙等。中醫古籍中雖無PSCI病名的相關記載,但根據病人呆傻愚癡的臨床表現,將其歸屬于中醫學“呆病”“健忘”范疇。中醫學認為PSCI病位在腦,主要累及腎,可涉及心、肝、脾,病理性質以虛為本、以實為標,其中以腎虛髓減為本,以痰瘀阻塞、心肝火旺為標實。李玉娟等[7]納入47首方藥探索中藥治療PSCI的用藥規律,得出補虛類藥用頻率最高為32.4%,活血化瘀類藥用頻率為20.8%,平肝息風類藥用頻率為9.2%。駱進等[8]研究發現,在腦卒中后血管性輕度認知功能障礙病人中,痰瘀阻竅證為核心證型,其次為腎虛髓減證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證。申偉等[9]納入155首方藥,采用Python語言探知治療PSCI的前3位中藥分別為石菖蒲、遠志、川芎。同時對前38味中藥分析得出,補虛藥、活血藥及化痰藥使用最多。楊珊莉等[10]將PSCI分為肝腎陰虛證、脾腎虧虛證、痰濁蒙竅證和瘀血阻竅證。

2 臨床治療進展

中醫學者多采用或以補法為主,或以瀉法為主,或補虛瀉實的手段治療本病,彰顯了中藥復方治療PSCI的優勢。

2.1 以補為主

腦卒中后髓減腦消而神機不用為本病的要害病機,補虛治脾腎之本為關鍵。

滋腎填髓益腦竅法:《素問·上古天真論》中記載,隨著年齡的增長,腎虛的程度愈加嚴重。腎生髓通腦,髓減腦消,則神機失用。從腎治之,先天之精得以相助,腦髓充盛。因此,本病首重補腎。一項薈萃分析評判補腎法對血管性癡呆的臨床療效,共納入15項對照試驗,結果支持補腎類中藥較西醫療法效果更佳[11]。黃小容等[12]選取80例PSCI病人,對照組39例給予腦卒中基礎預防治療及鹽酸多奈哌齊片,治療組41例在對照組的基礎上予五子衍宗丸加味,結果顯示治療組的總有效率為92.7%,能夠增加簡易智能精神狀態量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分及降低日常生活能力(ADL)評分,且均優于對照組,可靠性高。曾克武等[13]研究得出,加味五子衍宗丸主要通過Hippo和Cell-cycle 2個通路發揮腦保護和抗癡呆的作用。

健脾益氣補腎精法:腎為先天之本,依靠后天之本脾的充養,若脾未得水谷精微充養,全身氣血虧損,則腎精、髓海失養。因此,中醫治療強調補腎健脾,先后天共養。許秀等[14]納入125例輕中度血管性癡呆病人,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊治療,A組加服還少丹,結果顯示A組的MMSE評分明顯升高、ADL評分均顯著下降、血清谷胱甘肽過氧化物酶(serum glutathione peroxidase,GSH-Px)含量升高、丙二醛含量降低,提示A組的治療方案可有效改善學習記憶能力和日常生活自理能力及抑制神經細胞凋亡,并且安全性較高。王小菊等[15]納入60例遺忘型輕度認知障礙病人,所有病人均接受多奈哌齊治療,治療組加用劉柏言教授自擬健脾補腎益智的三補方(黃芪、茯苓、枸杞子),結果發現MMSE評分和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分升高、ADL評分下降、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和GSH-Px含量降低,提示該治療方案可能通過抗氧化機制以提升病人的認知能力和日常生活能力。

2.2 瀉實為主

痰、瘀既為本病的致病因素,又為病理因素。痰瘀之邪貫穿本病始終,既可單獨為病,又可相兼致病。故臨床治療PSCI應著重強調化痰祛瘀通絡之法。腎臟虛損,致五臟六腑功能失調,加之痰瘀久而化熱生毒,故解毒之法應隨證用之。豁痰化濁活瘀血法:本病病程較長且纏綿難愈,腦卒中之后臟腑經絡之氣阻塞,痰濕阻于腦竅,則有神昏癲狂之變;《石室秘錄》曰:“治呆無奇法,治痰即治呆也”,治以祛痰濁清腦竅。羅瑋等[16]納入60例缺血性腦卒中后輕度認知障礙病人,所有病人均接受常規治療和口服尼莫地平片,治療組再加服加味滌痰湯,結果顯示治療組的總有效率為86.67%,MMSE評分顯著升高、中醫證候評分及神經功能缺損評分顯著下降。研究顯示,加味滌痰湯治療PSCI病人可能通過參與炎癥反應、神經保護、認知能力及調節動脈粥樣硬化[17]。郭艷平等[18]納入82例腦卒中后認知障礙病人,所有病人均接受常規治療和語言認知復健,觀察組應用燥濕化痰飲輔佐治療,治療1個月后采用MoCA評分及MMSE評分評價病人的認知功能,測量SOD及丙二醛含量評價氧化-抗氧化系統,結果證明輔助應用燥濕化痰飲具有抗氧化作用,可改善病人認知功能,提高近期治療效果,較治療組療效更優。

活血化瘀開腦竅法:久病氣血運行不暢,則見脈道不通結而為瘀。《血證論》曰:“祛瘀為治血要法”。祛瘀血生新血,則腦髓得以濡養。何誠等[19]用通竅活血湯、鹽酸多奈哌齊片及針刺(百會、四神聰、足三里、血海及膈俞)治療瘀阻腦絡證PSCI 61例。結果顯示,本治療方案的總有效率為91.8%,MMSE評分、巴氏指數及神經遞質水平明顯升高,神經功能缺損量表及神經損傷標志物水平明顯下降,均優于鹽酸多奈哌齊片聯合針刺治療,提示該治療方案可改善病人認知及神經功能,安全有效。

解毒化濁活腦絡法:王永炎院士首次提出“毒損腦絡”理論,腦卒中后“痰、熱、瘀”等實邪內生,聚而為濁毒,毒損腦神經致神機不用發為PSCI,故而治宜采用解毒化濁活腦絡法。楊麗靜等[20]用復方菖蒲益智湯治療腦卒中后輕度認知障礙,對照組64例病人給予口服尼莫地平片,結果發現復方菖蒲益智湯可降低血清同型半胱氨酸和乙酰膽堿酯酶含量、改善認知功能和日常生活能力,且較尼莫地平組均優。

2.3 補虛瀉實

本病恢復期或進展期證候紛繁復雜,常常虛實縱橫交錯。治療上則應標本兼治,補虛瀉實同用。虛則以補腎、健脾、益氣、養血、養陰為法,實則以活血、化痰、平肝解郁為法。脾腎為先后天之根本;氣血相輔相生,氣為血之帥,既可生血又可行血,氣虛無力運行血液則停而為瘀。《靈樞·本神》中言:“肝藏血,血舍魂”,肝虛則血虛魂無所藏;肝郁則血滯化而為瘀;精血同源,肝腎共治,平肝活血則腦絡通、腦髓填。心在體合脈,其與神志的關系最為密切,因此《靈樞》中言:“血脈和利,精神乃居”。心血上行充養腦絡,若心血、心氣虧虛,則出現神無所依、腦絡失養。

補腎活血通腦絡法:腎精虧虛,瘀血停濁是本病的常見證型。余珊珊等[21]用首烏益智膠囊輔助治療腎虛血瘀型血管性認知障礙病人48例,對照組給予鹽酸多奈哌齊片治療,結果顯示觀察組的總有效率為85.11%,觀察組治療后MMSE評分明顯升高、行為能力量表評分和中醫證候積分明顯下降。趙贊等[22]納入116例老年癡呆病人,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊片治療,觀察組加用自擬補腎益智活血湯加減(枸杞子、熟地黃、制首烏、補骨脂、紫河車、益智仁、遠志、石菖蒲、三七、丹參、川芎、地龍等),治療3個月后發現觀察組的MMSE評分、ADL評分和中醫證候積分改善均優于對照組,且可靠性未發生改變。

益腎活血化痰濁法:封藏之本虛損,髓海失養,痰濁瘀血停于腦髓發為本病。徐美杰等[23]用復方蓯蓉益智膠囊聯合奧拉西坦注射液治療輕中度血管性癡呆60例,結果顯示MMSE評分升高、ADL評分下降,提示復方蓯蓉益智膠囊在治療輕中度血管性癡呆中可協同增效。吉貞料等[24]用益腎活血化痰的益智活血湯及益腦針刺法改善49例腦卒中后輕度認知障礙病人的康復狀況,采用MMSE評分和MoCA評分評價認知功能情況,采用ADL評分評價日常自主能力情況,結果得出該治療方案的總有效率為97.96%,且可降低不良反應的發生率。

補氣活血開腦竅法:氣血為人體生命活動的物質基礎,氣血虧虛不足,血滯瘀阻則腦絡失濡不通。補益諸臟之氣,腦絡得通,瘀血盡去。黃丹等[25]用腦心通膠囊活血化瘀、益氣通絡治療腦梗死后認知障礙病人47例,結果顯示,其治療后的總有效率、認知能力、日常生活能力、腦側支循環血流速度和疾病相關炎性因子的改善均優于單一服用鹽酸多奈哌齊片。同時有研究指出,腦心通膠囊聯合阿托伐他汀鈣片可顯著降低病人血脂和同型半胱氨酸含量[26]。權青云等[27]納入血管性認知障礙病人92例,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊片,治療組47例加服通心絡膠囊,治療6個月后結果發現,治療組MMSE評分增高、ADL評分降低、SOD含量增高、丙二醛含量降低、內皮素含量下降和血脂水平下降,且均較對照組改善明顯,提示該治療方案可抗氧化反應、調節血脂和增強血管內皮性能,有效改善病人的認知功能和日常生活能力,且療效可靠。一項薈萃分析評價通心絡膠囊對血管性癡呆的治療效果及安全性,共納入8項隨機對照試驗,結果得出單用通心絡膠囊或者聯合西藥較對照組均可以提高臨床療效且能減少不良反應的發生[28]。消栓腸溶膠囊治療缺血性腦卒中病人可降低血液黏稠度、修復神經功能缺損,改善腦部血液循環以增加腦灌注和改善認知障礙[29-30]。

補虛活血平肝陽法:郁怒傷肝,日久生火,肝陽上亢擾清竅。因此,補虛活血平肝陽之法易常用。趙鈺等[31]采用養血清腦顆粒聯合鹽酸多奈哌齊片治療腦卒中后認知障礙病人59例,結果有效率為93.22%,MMSE評分及ADL評分增加,機體免疫功能提升,均優于單用鹽酸多奈哌齊片治療組。

益氣養陰活腦竅法:心主血藏神,心氣不足,血滯不行,腦絡雍阻,神機不用。喻露等[32]用燈盞生脈膠囊治療65例血管性認知障礙病人,對照組接受西醫常規治療,治療3個月后結果發現,觀察組的MoCA評分、中醫證候積分、血管內皮功能指標和氧化應激指標均優于對照組,說明燈盞生脈膠囊可能通過調控血管內皮功能、耐氧化反應等機制優化血管性認知障礙病人的認知功能且可靠性良好。燈盞生脈膠囊可用于腦卒中的二級預防(Ⅰ級推薦、A級證據)[33],并且可以降低經濟負擔[34]。

3 動物實驗進展

程玥等[35]采用補氣養血滋腎陰的七福飲灌胃,作用于通過結扎雙側頸總動脈造模的血管性癡呆大鼠模型,觀察七福飲對大鼠認知功能的干預效果,結果提示七福飲可能通過耐缺氧、抑制乙酰膽堿分解及減少神經細胞凋亡改善大鼠認知能力。劉宏等[36]采用滋腎填髓益腦竅的左歸丸湯劑灌胃,作用于通過大腦中動脈阻塞法聯合“貓嚇鼠”法復制的腎虛型缺血性大鼠模型,觀察左歸丸對大鼠記憶力和腦保護的干預效果,結果得出左歸丸可能通過改善腦源性神經營養因子表達提高大鼠的記憶力。竇金金等[37]用清瀉肝火定神志的加減黃連溫膽湯灌胃,作用于通過對雙側頸總動脈關閉再通重復3次復制的腦缺血再灌注損害大鼠模型,觀察加減黃連溫膽湯對大鼠的干預效果,結果得出加減黃連溫膽湯對血管性癡呆大鼠具有抗氧化作用。也有研究顯示,黃連解毒湯可顯著改善大鼠學習記憶能力,其作用機制可能與改善β1-42-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ1-42)所導致的膽堿能系統損傷、增強膽堿能系統功能有關[38]。姜海偉等[39]研究表明,黃連解毒湯可改善多發性腦梗死后認知障礙大鼠認知及行為障礙,其作用機制為抑制Notch和信號傳導及轉錄激活蛋白3(STAT3)信號通路,減少神經元凋亡。臨床上建議早期應用黃連解毒湯以預防或控制PSCI。孫成成等[40]用補虛活血平肝陽的參麻益智方灌胃,作用于通過結扎雙側頸總動脈造模腦缺血大鼠模型,結果得出參麻益智方可能通過防止神經元損傷、提高乙酰膽堿水平、抗炎和抗氧化作用從而改善血管性認知障礙大鼠的記憶力。韓廣卉等[41]采用補氣活血開腦竅的腦心安膠囊灌胃,作用于通過結扎雙側頸總動脈造膜的腦缺血大鼠模型,結果得出腦心安膠囊可能通過抑制膠質細胞活化發揮減低神經元焦亡及損害和抗炎的作用,以改善血管性認知障礙大鼠的記憶力。倪廣曉等[42]用補氣活血開腦竅的和血生絡方灌胃,作用于通過結扎雙側頸總動脈造模的腦缺血大鼠模型,結果發現和血生絡方可能通過調節腦源性神經因子-酪氨酸激酶受體信號的表達,促進神經細胞的繁殖,改善腦卒中大鼠的神經功能。閆峰等[43]用活血開竅祛風痰的豨薟通栓膠囊灌胃,作用于通過結扎雙側頸總動脈制造的腦缺血大鼠模型,結果提示豨薟通栓膠囊膠可防止大鼠血腦屏障損壞,從而保護大鼠認知功能。周黎等[44]用健脾滌痰活瘀血的加味滌痰湯灌胃,作用于通過結扎右側頸總動脈聯喂半高脂飼料制造的血管性輕度認知障礙模型大鼠,結果發現加味滌痰湯通過保護神經細胞以改善大鼠的認知。

4 小 結

腦卒中具有發病率、致殘率、復發率、致死率、經濟負擔均高等特點。隨著公共衛生和醫學的發展,腦卒中死亡率不斷下降,因而越來越多的研究人員關注腦卒中幸存者所遭受的殘疾。PSCI比最初的腦損傷對長期功能造成更大的傷害,降低了生活質量,限制了腦卒中的康復,增加了腦卒中病人、家庭和社會的經濟負擔[45]。一些用于阿爾茨海默病的藥物對腦卒中后的認知障礙顯示出一些積極的影響,目前西醫側重于認知障礙的治療(如膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊)和腦血管疾病的管理(預防血管危險因素和腦損傷的治療)。

中醫治療PSCI雖療效顯著,但目前仍存在以下問題:1)由于存在嚴重的身體殘疾,腦卒中后的認知障礙很可能被忽視而錯過黃金治療時機;2)目前,全球范圍內尚無統一的腦卒中后認知障礙的診斷標準;3)證型的評判標準不統一,中醫醫家根據病人的臨床表現及體征進行辨證,評判具有強烈的主觀性,可能會使證型的評判存在偏倚;4)中藥組方及劑量不統一,中藥組方及劑量可因人、因時、因地制宜,同時病人的兼癥不同處方也大相徑庭;5)療效及預后轉歸評價較單一,PSCI的評估通常基于神經心理評估,測試的結果是主觀的和不準確的,容易受到年齡和教育程度的影響。因此,神經心理測試并不足以判斷PSCI預后和診斷,應聯合多種生物標志物診斷和評估PSCI的療效;6)關于中藥復方治療PSCI的臨床研究相對較少,樣本量不足和干預時間短可能是影響研究結果的潛在因素。

隨著PSCI流行率和發病率的上升,醫務工作者應積極向社會公眾進行健康教育,篩查需要針對性治療的高危人群。在全球人口范圍內控制風險因素,未來還應集中于早期識別PSCI,及時有效地采取治療措施,有必要進一步進行嚴格的隨機對照試驗證實中醫的療效和安全性。