頭頸癌病人營養相關癥狀及管理策略的研究進展

陳 潔，孟愛鳳*，柏亞妹，智曉旭，李曉莉，曹 祥

1.江蘇省腫瘤醫院，江蘇 210009；2.南京中醫藥大學；3.武漢大學附屬中南醫院；4.蘇州大學蘇州醫學院

頭頸癌（head and neck cancer，HNC）通常是指包括唇在內的口腔、鼻腔、鼻竇、咽、喉和唾液腺等軟組織的惡性腫瘤，是世界范圍內第六大常見惡性腫瘤[1]。由于癌癥發生部位特殊，損害了咀嚼、吞咽等與食物攝入相關的正常生理功能，加之腫瘤自身代謝性消耗以及手術切除對解剖結構的破壞，放化療毒副反應的積累等治療因素的影響，頭頸癌病人的營養狀況不容樂觀，在影響營養狀況的諸多因素中，癥狀負擔是營養不良的獨立預測因素，慢性持續的癥狀會通過干擾病人的飲食，直接導致病人體重減輕、營養不良風險增加，這些癥狀被稱為營養相關癥狀（nutrition impact symptom,NIS）[2]。頭頸癌病人常見的營養相關癥狀包括吞咽困難、口腔黏膜炎、口腔疼痛、味覺改變、食欲缺乏等。歐洲腸外和腸內營養學會（ESPEN）指出，在病人尚未有嚴重營養不良之前，應及時提供營養咨詢以幫助其控制營養相關癥狀[3]。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南建議，定期對干擾病人的營養相關癥狀，如胃腸道癥狀、慢性疼痛、心理癥狀等進行評估，防止惡病質的發生[4]。指南的推薦明確了營養相關癥狀的評估與管理是臨床營養管理的重要組成部分。因此，本研究擬對頭頸癌病人營養相關癥狀的發生現狀、評估工具、影響因素、綜合管理策略進行綜述，為頭頸癌病人營養相關癥狀的精準管理、營養狀況的改善提供參考依據。

1 頭頸癌病人營養相關癥狀發生現狀

頭頸癌病人營養相關癥狀負擔普遍較重。有文獻綜述顯示，頭頸癌放療病人自治療2～3 周出現口咽部癥狀，常會通過影響病人進食能力而導致病人營養攝入減少、營養狀況變差，且嚴重程度隨著放療劑量的累積而持續升高[5]。莊冰等[6]研究表明，放療中期的頭頸癌病人發生吞咽困難和口腔潰瘍的概率均達50%以上，到放療結束時，吞咽困難、口腔潰瘍和味覺消失的發生率均超過50%，且營養相關癥狀得分越高，病人體重丟失情況越嚴重。我國學者劉亭等[7]對111 例頭頸癌放療病人的營養相關癥狀進行了動態觀察，研究結果顯示，放療結束時營養相關癥狀發生例數最多，口干、疼痛、味覺改變、唾液黏稠是其中最常見的癥狀，口干發生率最高（64.86%～96.40%），味覺改變是最嚴重且對飲食干擾最大的癥狀，在放療后1 個月，口干和味覺改變的發生率依舊高達94.59%和88.29%，且對進食的干擾持續存在，這與張娜等[8-9]的研究結果一致。多項縱向研究已經大體刻畫出了頭頸癌病人放療期間營養相關癥狀演變的軌跡，可據此鎖定癥狀管理的關鍵時間點，加以干預，以此達到預防或者緩解癥狀的目的。

針對術后病人而言，營養相關癥狀的研究較少。楊雪藍等[10]追蹤了頭頸癌術后病人住院期間的營養相關癥狀變化，研究結果顯示，頭頸癌術后病人在住院期間平均發生（9.00±2.56）個營養相關癥狀，發生率超過50% 的癥狀為疼痛（100.00%）、唾液黏稠（99.21%）、精力不足（91.27%）、便秘（72.22%）、吞咽困難（64.30%）和食欲缺乏（58.73%）。相對于放療期間的病人，術后病人的營養相關癥狀較輕，大部分癥狀嚴重程度處于1～2 分，但疼痛、乏力、唾液黏稠等癥狀在術后的1～7 d 影響較大，口干、吞咽困難等癥狀在病人出院后持續存在。術后癥狀雖嚴重程度較輕，但是階段性影響較為明顯，且在該階段對于病人的飲食有諸多限制，發生營養不良的風險較高。良好的營養狀況是維持病人后續治療的基石，因此，也不能忽視對這類病人的癥狀管理和營養支持，尤其在術后居家到第1 次輔助治療期間。

在癌癥治療結束回歸家庭的病人中，營養相關癥狀持續存在，在Crowder 等[11]與頭頸癌幸存者的訪談中，所有的頭頸癌幸存者都經歷了營養相關癥狀的困擾，常見的癥狀是吞咽困難、口干癥、味覺改變和咀嚼困難，并通過飲食調整的方式來緩解癥狀。Cartmill等[12]在調查口咽癌病人放療后長期功能時發現，部分病人甚至在治療2 年后還存在著吞咽不便的問題，對活動和飲食都存在著負面的影響。因此，在治療結束后應對頭頸癌病人的恢復情況進行長期的隨訪，醫學科技的進步延長了頭頸癌病人的生命周期，但較高的生命質量依舊需要持續的健康管理來維系。

2 頭頸癌病人營養相關癥狀對病人的影響

2.1 與臨床負性結局密切相關

慢性持續的營養相關癥狀會損害食物攝入并導致體重變輕，越來越多的證據表明，營養相關癥狀與不良的臨床結局有關，如體重減輕、營養狀況差、生活質量低、甚至生存率下降。Jin 等[13]縱向探究了頭頸癌病人營養相關癥狀與體重的動態變化，發現隨著放療時間的延長，營養相關癥狀逐漸積累，體重下降。營養相關癥狀，如口干、吞咽困難、味覺變化是體重下降的重要預測因子，這與加拿大學者Farhangfar 等[14]的研究結果具有相似性，其通過納入635 例頭頸癌病人探究了營養相關癥狀發生情況與飲食攝入量、體重、生存質量之間的關系，發現頭頸癌病人營養相關癥狀是飲食攝入量、體重、生存質量的獨立危險因素。英國國家多學科發布的頭頸癌病人營養管理指南指出，在放療結束時營養相關癥狀最為嚴重，可導致死亡率的上升[15]。由于營養相關癥狀與臨床負性結局的密切相關性，亟待對頭頸癌病人營養相關癥狀進行評估和管理，以此提高病人的營養狀況、生存率和生存質量。

2.2 心理困擾和社會功能受限

在當下的社會文化理念中，飲食不僅僅是一項維持生命活動的生理行為，更是與他人建立社交及親近關系的社會行為，人們在飲食中能夠享受來自生理、心理、社會全方面的愉悅與滿足感。然而，對于營養相關癥狀負擔較重的病人而言，這些癥狀不僅會導致病人負性的臨床結局，其對進食能力、進食體驗的干擾會也導致病人飲食相關痛苦、限制其社交參與、增加心理社會壓力。對99 例晚期頭頸癌病人營養狀況篩查的研究顯示，36%的病人報告了與食物攝入減少有關的吞咽困難、食欲缺乏、口腔疼痛，且這些癥狀與嚴重心理痛苦顯著相關，許多病人曾描述治療后幾周的吞咽感覺像墜入地獄般極度痛苦[16]。在與病人談及營養相關癥狀對其生活的影響時，病人也常用“沮喪”“抑郁”“焦慮”“憤怒”等一系列負性情緒詞語來描述其體驗，并表示對疾病和身體變化感到無法控制[17-19]。一項系統評價也顯示，存在吞咽困難的病人常拒絕外出用餐，并對自己進餐時咳嗽、發出噪聲、時間長而感到尷尬[20]，因此，也在一定程度上限制了其社會參與[21]。在世界衛生組織（WHO）關于健康的定義中，心理健康和社會適應良好是非常重要的維度，因此，在注重癥狀管理之余，未來對于頭頸癌幸存者飲食相關痛苦、社會功能的評估和干預也是值得深入研究的。

3 頭頸癌病人營養相關癥狀的評估工具

3.1 病人主觀整體評估量表(Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA)

PG-SGA 是美國營養師協會推薦的首選臨床營養狀況評估量表[22]，由Ottery[23]于1994 年在主觀全面營養評定（SGA）量表基礎上改編而成。該量表包括病人自評和醫務人員評價2 部分，對于癌癥病人營養相關癥狀的評估主要采用了病人自評的癥狀板塊，其中包括了食欲缺乏（3 分）、惡心（1 分）、嘔吐（3 分）、便秘（1 分）、腹瀉（3 分）、口腔潰瘍（2 分）、口干（1 分）、味覺改變（1 分）、嗅覺改變（1 分）、吞咽困難（2 分）、飽腹感（1 分）、疼痛（3 分）12 個營養相關癥狀，得分越高，表示營養相關癥狀對進食干擾越大。該板塊已被運用到多種疾病病人[24-25]的營養相關癥狀評估中，但PG-SGA只能評估病人癥狀是否存在，無法評估每個癥狀的嚴重程度和對進食的干擾程度，且該量表所涉及的N-碘代丁二酰亞胺（NIS）對于頭頸癌病人來說不具有特異性。

3.2 頭頸病人癥狀清單（The Head and Neck Patient Symptom Checklist，HNSC）

HNSC 是由Schmidt 等[26]開發的用于衡量頭頸部癌癥病人特異性營養相關癥狀的有效工具。該清單涉及疼痛、焦慮、口干、食欲缺乏、便秘、飽腹感、抑郁、唾液黏稠、腹瀉、口腔潰瘍、乏力、惡心、嘔吐、咀嚼困難、嗅覺改變、吞咽困難、味覺改變17 個癥狀，包括癥狀嚴重程度、對進食的干擾程度2 個維度，每個維度均采用Likert 5 級評分法計分，得分越高，表明癥狀越嚴重或對進食的干擾越嚴重。HNSC Cronbach's α 系數為0.92，并且具有良好的敏感度（79%～98%）和特異度（99%～100%）。Jin 等[27]對HNSC 進行了漢化和信效度檢驗，Cronbach's α 系數為0.787～0.797，重測信度為0.845～0.883。

3.3 安德森癥狀量表-頭頸部特異性模塊（M.D.Anderson Symptom Inventorv-Head & Neck，MDASI-H & N）

MDASI-H&N 由美國學者Rosenthal 等[28]于2007年在原安德森量表的基礎上進行改編，專用于評估過去24 h 內頭頸癌病人癥狀。該量表主要包括2 部分，第1 部分用于評估癌癥病人疼痛、疲勞、惡心、睡眠不安、苦惱、氣短、健忘、食欲減退、瞌睡、口干、悲傷、嘔吐、麻木常見的13 項癥狀和頭頸癌病人口腔疼痛、品嘗食物、便秘、牙齒-牙齦、皮膚疼痛、聲音-發音、哽噎-咳嗽、咀嚼-吞咽、黏液特異的9 項癥狀的嚴重程度；第2 部分用于評估這22 項癥狀對于自理活動、工作、情緒、行走、人際關系、生活情趣6 個方面的干擾程度。每個條目計分從0 分（沒有）到10 分（能夠想象的最嚴重程度），得分越高，表明癥狀越嚴重，對日常生活的干擾越大，該量表Cronbach's α 系數為0.88～0.92，并在205 例頭頸癌病人中驗證其具有良好的信效度。但MDASI-H&N 中涉及的22 個癥狀并不都與營養相關，且在評估癥狀困擾時并未涉及癥狀對飲食攝入的影響。

4 頭頸癌病人營養相關癥狀的影響因素

4.1 人口學因素

巴西一項對老年癌癥病人營養相關癥狀發生率的多中心調查結果顯示，50 歲以上人群中營養相關癥狀的發生率高于50 歲及以下人群[29]。然而，也有研究顯示，頭頸癌術后的年輕病人發生營養相關癥狀的可能性更高[10]，兩者的研究結果不一致，可能與調查人群的年齡基數不一致有關。老年病人身體機能較弱，通常合并多項并發癥，且口腔狀況較差，這在一定程度上增加了其營養相關癥狀發生風險，而年輕病人雖然身體狀況可能優于老年病人，但對癥狀的敏感性較高，因此，這兩類人群均不容忽視。一項關于頭頸癌病人口腔黏膜炎的綜述中提到，女性、體質指數＜18.5 kg/m2、口腔健康狀況差是治療期間口腔黏膜炎發生的高危因素[30]。Maino Vieytes 等[31]發現，文化水平較低的個體往往癥狀負擔更高，可能與營養相關知識缺乏導致癥狀自我管理的意識薄弱和能力不足有關。因此，應該更加注重對于文化水平較低病人的健康教育，且對于自我管理能力較差的病人，應建議家庭成員積極參與照護，給予病人支持。

4.2 疾病治療相關因素

綜合多項頭頸癌病人營養相關癥狀研究發現，整體癥狀負擔隨著放療劑量的累積而不斷加重，且處于頭頸癌放療期間的病人，口干、味覺改變等癥狀的發生率較高，而在頭頸癌術后的病人中，疼痛和唾液黏稠則是術后早期較為普遍的癥狀，因此，治療方式的差異在一定程度上會造成營養癥狀體驗不同[9-10]。王玉潔等[5]綜述了頭頸癌放療期病人口咽部癥狀的影響因素，其中放療劑量、放療類型、放療史、化療劑量、化療藥物是口腔黏膜炎的高危因素，同步放化療會加重病人的口干和唾液黏稠。李紅梅等[32]研究發現，頭頸癌放療病人吞咽困難與放療部位及累積放療劑量有關，除此之外，口腔黏膜炎、咽部黏膜炎、口干也會增加吞咽困難的發生風險，也側面驗證了多個癥狀之間的相關性。因此，明確真實臨床情境下癥狀的相互作用，對精準地控制癥狀有重要的意義。疾病及治療相關因素是與頭頸癌病人營養相關癥狀發生密切相關的因素，但在一定程度上無法回避，因此，提前預測高危易感人群，做好癥狀的預管理尤為重要。

4.3 飲食相關因素

一種營養相關癥狀的發生機制假說認為，營養相關癥狀是癌癥治療后繼發炎癥的表現形式。有研究表明，在癌癥治療前食用富含水果和蔬菜的均衡健康飲食可以減輕炎癥和慢性的營養相關癥狀[33]。研究表明，探究了頭頸癌癥診斷后1 年的病人營養相關癥狀與治療前飲食模式之間的關系，結果顯示，促進富含水果、蔬菜、全谷物、低脂乳制品、豆類、堅果的飲食，同時盡量減少紅色和加工肉類、鈉含量，能夠改善病人的總體癥狀負擔[34]。此外，Ferreira 等[35]的隨機對照試驗結果顯示，用含有維生素E 油溶液沖洗口腔的頭頸癌病人，口腔黏膜炎發生率顯著低于安慰劑組，可能與維生素E 具有抗炎作用有關。β 胡蘿卜素也被證明對頭頸癌營養相關癥狀有潛在保護作用[36]。也有研究認為，飲酒是營養相關癥狀的危險因素，一些有飲酒習慣的頭頸癌癥幸存者報告其出現更加頻繁的進食障礙和口腔破損[37]，而楊雪藍等[10]的研究表明，飲酒并不是營養相關癥狀的危險因素。因此，針對飲酒與營養相關癥狀的關系還需更多的研究來闡釋。

5 頭頸癌病人營養相關癥狀綜合管理措施

5.1 以營養師為主導的營養咨詢計劃

2018 年西班牙腫瘤內科學會（SEOM）癌癥病人營養臨床指南指出，營養咨詢是管理營養不良癌癥病人首要和最常用的干預措施，應推薦給所有營養不良或有營養風險的病人，營養相關癥狀作為營養不良的獨立預測因素，同樣也是營養咨詢重點關注內容。澳大利亞學者Molassiotis 等[38]開展了一項以家庭為中心的營養干預計劃，營養師圍繞病人的營養相關癥狀、生活質量、飲食相關的心理社會問題，借助遠程醫療、電話隨訪等方式，與病人和家庭照顧者進行了交流，并為病人制定個性化的營養康復目標并提出建議，同時賦予家庭照顧者營養知識和技能，鼓勵其參與照護，在4～6 周的干預后，發現其對改善營養相關癥狀、減輕病人飲食相關痛苦有一定的積極意義。美國學者Keaver 等[39]在腫瘤護理門診開展了一項為期6 周的營養教育計劃，遵循詢問（評估病人的飲食攝入和營養狀況）、建議（開具營養處方）、評估（討論并制定目標）、協助（發送營養與疾病相關知識、飲食策略工具包）、安排（隨訪）的“5A”教育模式，重點關注了疲乏的營養相關癥狀，病人的身體功能在干預后得到顯著改善，也報告了對該計劃有較高滿意度，但并未提及癥狀管理后的效果。在目前的研究中，營養相關癥狀只是病人營養管理中的一小部分內容，大多數研究并未詳細闡述如何通過營養咨詢管理癥狀，只是在最終結果中展現了營養咨詢對于管理營養相關癥狀的積極意義。因此，未來還需要針對病人營養相關癥狀制定具體、可行的營養咨詢方案。

5.2 以護士為主導的教育干預

教育干預廣泛用于癌癥護理，通過為病人提供足夠的知識和技能進行自我護理實踐，從而為病人做好準備，以改善他們的心理和生理結果[40]。研究顯示，護士主導的教育干預措施在幫助病人控制聚集性的癥狀方面是可行、有效的[41]。護士作為病人的密切接觸者，能夠第一時間洞察病人的不適與需求。因此，在提供自我護理信息和教授病人癥狀管理知識和技能方面發揮著關鍵和不可替代的作用[42-43]。Xiao 等[44]基于不悅癥狀理論開發了一項以護士為主導的復雜教育干預來管理鼻咽癌病人味覺改變、口干、唾液黏稠、味覺改變等營養相關癥狀。該計劃由2 次會議組成，第1 次會議在放療之前，介紹了癥狀自我護理的信息和技能；第2次會議在放療后的第3 周，主要為了幫助病人鞏固癥狀管理的知識和技能，解答病人的問題。該計劃中所涉及的知識和信息都有較為可靠的循證依據，并在后續的可行性試驗中展現出了對癥狀管理的潛力，但是干預效果還有待進一步驗證。健康教育雖說是癥狀管理的有效手段，但為了保證干預的長期療效，在教育的同時提高病人的依從性是不容忽視的，這就意味著綜合教育方案在設計時應盡量簡潔、高效。

6 討論

較高的癥狀負擔會增加營養不良的風險。因此，從營養的角度關注癥狀，對營養相關癥狀進行評估和管理對降低癌癥病人營養不良的發生率具有重要的意義。

就頭頸癌病人營養相關癥狀調查工具而言，HNSC 是目前頭頸癌病人營養相關癥狀的特異性評估工具，但存在著一定的局限性。因此，應根據病人的個體特征選擇合適的工具，必要時進行評估工具的聯合使用，從而更好地對頭頸癌營養相關癥狀進行評估。對于頭頸癌病人癥狀感知的評估只是評估環節的一項內容，還需評估與營養相關癥狀發生的影響因素，才能夠更有針對性地指導臨床管理實踐。目前，對于影響因素的研究主要聚焦于人口學特征因素、疾病及治療相關因素、飲食等方面，缺乏了對于心理層面、環境層面的因素探究，而這2 個層面的因素相較于人口學和疾病因素來說，往往可以通過健康教育、心理支持等手段改善，對于頭頸癌病人營養狀況的改善更具有積極意義。

就頭頸癌營養相關癥狀調查現狀而言，尚有部分研究聚焦于病人對于單個癥狀發生的感知，但越來越多的證據表明，在真實的臨床情境中，病人往往同時受到多個癥狀的干擾，且多癥狀間相互作用，對病人產生協同負面影響。因此，僅關注單個癥狀不符合真實臨床情境中癥狀發生的現狀。近年來，許多研究者開始使用多癥狀量表評估頭頸癌病人在某一時間段存在的所有營養相關癥狀，但僅獲悉了癥狀的發生率及嚴重程度，這只是癥狀表達的表象，對真實臨床情境下癥狀的發生現狀的揭示、借鑒價值是有限的，且頭頸癌病人營養相關癥狀的發生情況不明確，導致了當下管理措施的低效率和低效果。因此，如何通過表象挖掘癥狀之間的潛在聯系，識別癥狀發生的細微變化，從而探知頭頸癌病人營養相關癥狀的發生情況，為臨床制定精準、高效的管理措施提供科學依據。葉艷欣等[45]借助網絡分析的方法，識別了癌癥病人治療間歇期的核心癥狀，研究結果顯示，疲乏是最核心的癥狀，與諸多癥狀都有較強的相關性，悲傷感和食欲差分別是重要癥狀和橋梁癥狀，將這些癥狀作為干預靶點能夠提高干預的效果和精準度，為臨床實踐人員制定精準的干預措施提供了科學依據。網絡分析是癥狀研究方面的新興方法，可用于構建癥狀網絡，定量研究不同癥狀之間的關聯，通過研究癥狀組成網絡的節點、結構、指標，探知疾病癥狀的細微變化，識別核心癥狀已被運用到創傷后應激癥狀、大學生經前期綜合征、癌癥幸存者癥狀等的發生情況研究中，被證明是一種能夠揭示真實臨床情境下癥狀發生情況的有效方法[46]。