肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床綜合評價

路振凱，張利丹，呂 健，謝雁鳴*

肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床綜合評價

路振凱1，張利丹1，呂 健2*，謝雁鳴1*

1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700 2. 中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

通過系統、多學科的方法對肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）進行多維度價值評估。按照《藥品臨床證據和價值評估管理指南》標準，基于循證醫學證據，結合問卷調查、衛生技術評估、藥物經濟學評價等方法，利用多準則決策分析模型，從有效性、安全性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6＋1”維度對該藥治療肝硬化（肝郁脾虛證）的臨床證據和臨床價值進行綜合評估，最終形成“臨床證據和價值評估指數”。基于證據充分性結果和已知風險評價結果，肝爽顆粒安全性等級為B，認為風險可控、安全性較好；基于證據質量評價和證據價值評價結果，提示肝爽顆粒聯合恩替卡韋在改善肝硬化患者丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、白蛋白、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、透明質酸、Ⅳ型膠原蛋白方面優于單用恩替卡韋治療（＜0.05），有效性等級為A，認為該藥有效性好、臨床意義大；肝爽顆粒在臨床、企業、產業3方面均具有一定創新性，創新性等級為B；根據肝爽顆粒治療肝硬化的成本-效果結果顯示，認為該藥經濟性較好，經濟性等級B；綜合醫護人員和患者問卷得分情況，適宜性等級為B；與同類藥相比，肝爽顆粒價格適中合理，可負擔性好，覆蓋全國26個省市自治區的2636家醫院，可及性等級為B；基于中醫藥特色評定規則，中醫藥特色等級為B，認為該藥中醫藥特色較為突出。綜合“6＋1”維度結果，運用CSC V2.0軟件計算得出肝爽顆粒治療肝硬化（肝郁脾虛證）的綜合衡量價值為B類。基于肝爽顆粒各維度評價結果及綜合評價分數，表明肝爽顆粒臨床價值較好，建議進一步開展藥效機制研究，提高循證證據質量，充分發揮肝爽顆粒的臨床價值優勢。

肝爽顆粒；肝硬化；肝損傷；肝郁脾虛證；臨床綜合評價

據統計每年有超100萬人死于感染乙肝病毒相關疾病，其中肝硬化死亡率占52%[1]，我國乙肝病毒感染者約7000萬人，進展至肝硬化者占比高達60%，年發生率為0.4%～14.2%[2]。針對肝硬化的治療西醫強調抗病毒、免疫調節等措施，長期治療不良反應明顯且常有反跳現象及耐藥性的發生[3]。馬起山等[4]通過對全國范圍內27家肝炎肝硬化住院患者的調查發現，肝炎肝硬化治療費用明顯高于間接費用（因住院而導致的經濟負擔，包括因治療而導致的工作或學習時間的損失、家庭生活的變動等費用），醫療費用總體呈上升趨勢，嚴重影響患者生活質量，造成大量的經濟和社會負擔。因此，尋求有效、安全可及性高的治療方法具有重要意義。

肝硬化屬中醫“癥積”“臌脹”“肝著”等范疇，病機以本虛標實為主[5]，患者感邪日久，臟腑虛損，氣機阻滯，脾虛則完谷不化、痰濕內生，并見不思飲食之癥，氣滯則推動無力，血液運行受阻，病理產物堆積、熱從內生，而至肝郁脾虛。肝爽顆粒化裁于《太平惠民和劑局方》經典名方逍遙散，包括柴胡、黨參等13味中藥，具有疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護肝、軟堅散結的功效，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），針對肝硬化伴胃底食管靜脈曲張的患者，可明顯降低出血風險，在改善肝區疼痛、乏力、腹脹等癥狀療效顯著[6]。

肝爽顆粒2019年載入中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南》[7]。本研究基于有效性、安全性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6＋1”維度，評價該藥物綜合價值，為醫院臨床合理用藥及國家基本藥物目錄準入等決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據資料復雜，分別按不同維度對資料來源進行歸總，見表1。

表1 “6＋1”維度資料獲取方式

1.2 文獻檢索

為全面獲取肝爽顆粒治療肝硬化的文獻數據信息，使用“肝爽”“肝爽顆粒”“慢性肝炎”“乙型肝炎”“肝纖維化”“肝硬化”作為關鍵詞在中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫進行全文或主題詞檢索；以“Gan Shuang”“Gan Shuang Granule”“Chronic Hepatitis”“Hepatitis B”“Liver Fibrosis”“Liver Cirrhosis”作為關鍵詞在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane數據庫進行全文或主題詞檢索，時間限制為肝爽顆粒上市日期2006年1月1日至2021年5月10日，將檢索出來的各類型的文獻進行整理，分別建立安全性、有效性和經濟性數據集。

1.3 問卷調查

根據調查對象的不同，設計醫護版和患者版2個版本的調查問卷，在全國范圍內以問卷星APP實施。

1.4 評價方法

肝爽顆粒臨床證據和價值評估遵照2021年國家衛生健康委員會發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》和《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》制定的相關規定和管理規范[8]，應用循證醫學、問卷調查、衛生技術評估、藥品經濟學評價等方法，從有效性、安全性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6＋1”維度對藥品臨床證據和臨床價值進行綜合評估，并形成“臨床證據和價值評估指數”。此次研究基于多準則決策分析模型（multi-criteria decision analysis model，MCDA）[9]，由135位專家會議投票對各維度進行賦權，采用中成藥臨床證據和價值評估軟件（CSC V2.0）計算該藥臨床價值標準化分值，等頻離散原則轉化等級。評估流程見圖1。

圖1 臨床證據和價值評估流程

1.5 質量控制

按國際公認的循證醫學證據評價方法對本研究實施全過程進行質量控制，具體評價工具見表2。證據質量評價采用雙人評價，各維度評價人撰寫報告后由質量控制人員進行審核，由負責人匯總整合后，召開內部專家會議，對評價結果和報告內容進行全面審核及修訂。

1.6 藥理與藥學特性

1.6.1 藥理與藥效學研究 肝爽顆粒中的柚皮苷通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，調節下游造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）分子介導的調節性T細胞（regulatory T cell，Treg），抵抗肝細胞凋亡，維持其穩定性[10-11]。此外，肝爽顆粒可下調細胞色素P450 2E1/1A2（cytochrome P450 2E1/1A2，CYP2E1/1A2）活性，減少毒性產物-乙酰對位苯醌亞胺（-acetyl--benzoquinone imine，NAPQI）的生成，激活核因子紅系2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2），增加抗氧化酶表達，加速藥物成分的無害代謝，起到預防藥物性肝損傷的作用[12-13]。研究發現，在肝爽顆粒干預3 d后的Wister大鼠ip-半乳糖胺構建急性肝損傷模型，干預組血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平較對照組升高幅度明顯減小，膽汁引流量升高，提示肝爽顆粒有較好的保肝利膽作用[14]。

表2 評價工具

1.6.2 急性毒性與長期毒性實驗 急性毒性實驗顯示，小鼠每日ig肝爽顆粒浸膏生藥量236 g/kg（相當于60 kg人臨床日用劑量的157倍），連續觀察7 d，小鼠一般狀況良好，無1例死亡。長期毒性實驗顯示，大鼠ig肝爽顆粒生藥量15、30、60 g/kg（分別為臨床每日用量的15、30、60倍），在連續給藥6個月后停藥2周，大鼠一般狀況良好、肝腎功能和生化指標均無明顯影響，主要臟器的組織結構基本正常，未見毒性損害[15]。

1.6.3 藥學質量評價 肝爽顆粒質量符合國家藥品監督管理局相關規定，原輔料標準依照《中國藥典》2020年版取得國家藥品GMP認證證書，在河北省藥品監督管理局備案。

2 結果

2.1 安全性

2.1.1 證據概述 根據SRS顯示的數據，肝爽顆粒上市至2020年12月31日所有不良反應數據共184例，包括一般不良反應181例（占病例總數的98.37%）、嚴重不良反應3例（占病例總數的1.63%），平均年齡52.28歲，主要累積胃腸系統，表現為惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢等；根據安全性數據集顯示在使用肝爽顆粒的1554例患者中共有23例發生不良反應，不良反應程度均為一般，無嚴重不良反應，主要表現為胃腸道癥狀，與SRS結果基本一致。

藥品生產企業成立了藥物警戒部和藥品安全委員會，構建完善了質量管理體系及相關風險管理文件，建立不良反應報告和監測管理制度和藥物警戒年度報告制度，定期進行安全性文獻檢索；按要求開展說明書更新工作；據企業記錄近3年無因產品不合格而被召回的情況，未有被藥品監管機構通報/ 約談的相關情況。肝爽顆粒上市前開展的動物急性毒性實驗與長期毒性實驗結果顯示，動物一般狀況良好、肝腎功能和生化指標均無明顯影響，主要臟器的組織結構基本正常，未見毒性損害。

2.1.2 證據評價 根據本品開展的安全性研究類型，表明證據比較充分，安全性結論較明確。因未開展主動監測無法準確獲知肝爽顆粒嚴重不良反應發生率，故采用SRS數據與銷售數據近似估計，

嚴重不良反應發生率近似估計值＝SRS報告數×療程用量×風險系數/銷售量

其中風險系數反映了不良反應發生但未能上報SRS的情況。根據SCS V2.0軟件計算結果，可知肝爽顆粒不良反應發生率為0.000 2%，國際醫學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分級為非常罕見，已知風險較小。以證據充分性作為橫坐標，已知風險作為縱坐標，構建安全性證據-風險矩象限（圖2），通過計算安全性標準化效用分數為0.38，評價等級為B，即基于現有研究，認為風險較可控，安全性較好。

圖2 安全性證據-風險矩陣

2.2 有效性

2.2.1 證據概述 肝爽顆粒是臨床治療肝炎肝硬化常用的顆粒劑，入選中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南（2019年版）》[7]，《中成藥臨床應用指南》推薦該藥治療自身免疫性肝病及肝硬化肝郁脾虛證，同時該藥是中國協和醫科大學出版社《臨床路徑釋義》消化病分冊中的推薦用藥，并于2020年中華中醫藥學會肝膽病分會出臺《肝爽顆粒治療肝纖維化臨床應用專家共識》（共識編號：GS/CACM274-2020）[16]。

有效性數據集納入標準遵照PICOS原則，研究人群（P）：以慢性肝硬化患者為本研究的目標人群，符合第9版《內科學》肝硬化的診斷標準；干預措施（I）：口服肝爽顆粒＋西醫基礎治療（保肝、利尿等對癥治療措施）；對照措施（C）：單用西醫基礎治療（保肝、利尿等對癥治療措施）；結局指標（O）：治療后患者的血清ALT、AST、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、層黏連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（type III procollagen，PCIII）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）、IV型膠原（type IV collagen，IV-C）水平及不良反應；研究類型（S）：為隨機對照試驗，且不受語種及發表限制。排除標準：試驗組聯合中醫外治等干預措施、聯合其他中藥制劑、非隨機對照試驗、無法獲取全文。最終納入30項研究[17-46]，總樣本量為2311例，其中試驗組1157例，對照組1154例，納入研究的基本特征見表3，基線均為均衡。30項研究均未報道研究方案、樣本量估算、盲法實施、隨機分配方案的隱藏情況。14項研究[17,19,21-23,27,29,37-39,41-44]報道了隨機的具體實施方案，3項研究[17,21,23]采用抽簽法，8項研究[19,22,27,29,37-39,41]采用隨機編碼表，2項研究[43-44]根據治療方式隨機，1項研究[42]根據入院方式隨機，治療方式和入院方式隨機2種隨機方式被評為具有高偏倚風險。5項研究報道通過倫理審查[20-22,28,44]，19項研究報道患者均簽署知情同意書[17-26,28-30,32,39,43-46]。1項研究[26]未完全報道預先指定的指標，存在選擇性報告結果的情況；2項研究[45-46]未提前設定結局指標，偏倚風險未知。

表3 納入研究的基本信息

I-試驗組 P-對照組 A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 D-水飛薊賓葡甲胺片 E-α-干擾素 ①ALT水平 ②AST ③TBIL水平 ④ALB水平 ⑤LN水平 ⑥PCⅢ水平 ⑦HA水平 ⑧Ⅳ-C水平 ⑨不良反應發生率 ?未提及

I-experimental group P-control group A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets D-Silybin Meglumine Tablets E-alpha-interferon ①ALT level ②AST level ③TBIL level ④ALB level ⑤LN level ⑥PCIII level ⑦HA level ⑧IV-C level ⑨incidence of adverse reactions ?not mentioned

Meta分析表明，肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL、ALB、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平方面優于單用恩替卡韋治療，差異具有統計學意義（＜0.05），二者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（＝0.52＞0.05），提示在恩替卡韋治療的基礎上聯合肝爽顆粒不會增加用藥風險。肝爽顆粒聯合水飛薊賓葡甲胺片治療在降低肝炎肝硬化患者ALT、AST、TBIL水平方面與單用水飛薊賓葡甲胺片治療相比差異不具有統計學意義（＞0.05）。Meta分析結果見表4。采用AMSTAR2標準評價Meta分析報告的質量，結果顯示，本項Meta分析未報道相關利益沖突，總體質量較好。

表4 納入研究的基本信息證據概要

A-肝爽顆粒 B-恩替卡韋 C-水飛薊賓葡甲胺片 ADR-藥物不良反應

A-Ganshuang Granules B-Entecavir C-Silybin Meglumine Tablets ADR-adverse drug reactions

2.2.2 證據評價 從證據價值和證據質量2個方面對有效性進行評價，證據質量按照GRADE證據體系進行評價，GRADE評價結果見表4。

證據價值參照PICO原則，根據干預措施的情況、對照組是否為指南推薦用藥以及結局指標的重要程度來衡量，采用加權乘積模型（weighted product model，WPM）[47]，通過CSC V2.0軟件計算可知，肝爽顆粒治療肝硬化有效性證據價值為A；以證據價值為橫坐標，證據質量為縱坐標，構建有效性證據價值-質量矩陣（圖3），通過計算有效性標準化效用分數為0.74，評價等級為A，即有效性好，臨床意義大。

2.3 經濟性

2.3.1 證據概述 2021年6月北京中醫藥大學中藥藥物經濟學評價研究所從醫保角度出發，分別以肝爽顆粒為試驗組，同類藥復方鱉甲軟肝片為對照組，開展北京某三甲醫院信息系統的回顧性隊列研究。采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio，CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）2種方法對試驗組藥物和對照組藥物的經濟性進行評價。結果顯示代償期試驗組具有一定的成本效果比優勢，敏感性分析結果具有穩定性。失代償期試驗組成本較高，ALT復常率較低，但差異無統計學意義。

圖3 有效性證據價值-質量矩陣

本研究團隊從全社會衛生體系角度出發，選擇恩替卡韋作為對照組，肝爽顆粒＋恩替卡韋作為試驗組，采用Treeage Pro 2011軟件構建治療肝硬化的決策樹模型。成本效果分析顯示，試驗組的成本高于對照組，同時所獲得效果也高于對照組，以2020年人均可支配收入作為基礎分析的參考閾值來看，患者的意愿支付價格高于兩組ICER，提示肝爽顆粒加恩替卡韋更具有經濟性。通過CASP經濟學評價清單對肝爽顆粒的經濟學研究進行再評價得知，經濟學報告基于真實世界數據，提出了明確的問題，較為恰當地評價和比較了干預的效果和成本，但屬于單中心研究，樣本量較少，未考慮貼現率，未進行充分的敏感性分析，具有一定的局限性。

2.3.2 證據評價 從證據價值和證據質量2個方面對藥物經濟性進行評價，證據價值從增量效應水平和干預方案成本2個方面進行評價，采用成本-效果分析法，可知該藥治療肝硬化增量效應水平評價為C，增量效應較大，成本水平評價為B，成本水平一般。以增量效應水平為縱坐標，干預方案成本為橫坐標，構建經濟性價值評價矩陣（圖4），通過計算經濟性標準化效用分數為0.25，評價等級為B，即經濟性價值較高。

2.4 創新性

2.4.1 證據概述 西醫治療肝硬化強調抗病毒、免疫調節、改善肝功能和抗纖維化等綜合治療方法。抗病毒藥物包括干擾素和核苷類藥物，其中干擾素治療慢性乙肝的效果不甚滿意，而一些新的核苷類藥物遠期療效不好，常有反跳現象發生，如拉米夫定的核苷類藥物，長期使用可能產生病毒變異、出現耐藥性的問題。而中醫藥注重整體調理、防治并重，在肝硬化的長期治療中具有明顯優勢。該藥源于中醫經典名方逍遙散，立足整體觀念，適用于肝硬化（肝郁脾虛證），具有治肝兼顧脾胃，治肝不傷脾胃的特點，是治療肝硬化辨證為肝郁脾虛證唯一的中成藥，在保肝抗炎、逆轉肝纖維化的同時，具有一定的抗抑郁作用，體現臨床創新性[48]。企業在服務體系創新和產業創新方面開展了大量工作，秉承“專家、科技和學術帶動企業發展”的理念，重科研、重質量，通過學術創新造福更多患者，制定完整的質量標準體系。

圖4 經濟性價值評價矩陣

2.5 適宜性

2.5.1 證據概述 2021年4月25日—6月30日在全國范圍內以線上問卷APP的形式進行問卷調查，結果顯示共調查使用肝爽顆粒的醫護人員123人、服用肝爽顆粒的患者110名，受訪者來自河北、天津、陜西等20個省市自治區，報告結果顯示該藥易為患者掌握和接受，無特殊技術和管理要求，對臨床工作者以及使用本藥品的患者具有較好的適宜性。

2.5.2 證據評價 本維度評價共設置2個一級指標，9個二級指標，結合問卷調查結果，最終得出適宜性評分為3.15，等級為B，見表5。

表5 肝爽顆粒適宜性調查結果匯總

根據醫護版及患者版調查問卷結果所得

Based on the results of the medical and patient versions of the questionnaire

2.6 可及性

2.6.1 證據概述 肝爽顆粒中位價格為42.99元/盒，日治療費用為14.33元，按照2個月的療程計算，療程總金額為859.8元，價格較合理。肝爽顆粒限定日費用占治療城鎮居民可支配收入中位數的2.59%，占農村居民可支配收入中位數的10.32%，以人均可支配收入為參照，提示該藥可負擔性較好；銷售覆蓋北京、天津等26個省市自治區，覆蓋醫院2636家，其中三級醫院448家，配備比為16.9%，二級醫院1467家，配備比為55.6%，一級醫院721家，配備比為27.3%。根據銷售量估算每年接受治療的人數達40.01萬，其產能為每天100萬袋，每年產能為25 200萬袋；本方中涉及的13味藥材資源豐富、可持續供應沒有產地限制供應等，不存在短缺情況；同時，肝爽顆粒在使用過程中不需要特殊條件儲存或運輸，不需要使用特殊溶媒和特別注射與使用器具，不需要對患者采取與常規操作不同的治療藥物監測或相關生理指標檢測，無相關費用的增加。

2.6.2 證據評價 根據賦分標準[49]，肝爽顆粒藥品價格水平為B、可獲得性水平B、可負擔性水平A，綜合3方面結果，通過CSC V2.0軟件計算得到肝爽顆粒可及性標準化效用分數為0.875，根據可及性評價等級轉化規則評為B級，認為該藥可及性較好。

2.7 中醫藥特色

2.7.1 證據概述 肝爽顆粒源于宋代《太平惠民和劑局方》中醫經典名方逍遙散，針對肝硬化的病因、病機的特點組方而成。作為主要病因，患乙型肝炎的患者多由濕熱疫毒所致，肝藏血，喜條達而惡抑郁，氣機不暢，則肝氣郁阻，脾運化失司，陰血暗耗、痰濕內生，五臟六腑失于濡養，反致肝氣郁阻、脾氣虛衰，血液運行受阻，病理產物堆積，熱象內生，癥見脅痛，乏力，納差等。肝爽顆粒有疏肝健脾、清熱活血之功效，針對肝硬化的病機特點，癥狀表現效果顯著，且與同類藥物相比，藥性溫和、不良反應少，安全性高。

2.7.2 證據評價 從中醫藥理論（證候、配伍、民族藥等）、人用經驗（1911年以前的經典名方、2000例已發表的真實世界研究）2個方面對肝爽顆粒中醫藥特色進行評估，該方源于經典名方“逍遙散”，具有疏肝健脾、清熱活血的功效，藥性溫和，認為肝爽顆粒中醫藥特色等級為B。

2.8 臨床綜合評價結果

綜合肝爽顆粒“6＋1”維度的評價結果，根據CSC V2.0軟件計算得知肝爽顆粒綜合衡量價值分數為0.72，等級為B，認為該藥臨床綜合價值良好，建議按程序有條件轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。

3 結論與建議

本研究以國家衛生健康委發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》為基礎，響應“以藥品臨床價值為導向，推動有關證據用于國家基本藥品目錄的遴選和動態調整，提高合理用藥水平”的號召，通過綜合評價的方法，基于MCDA[50]對肝爽顆粒的安全性、有效性、經濟性、適宜性、創新性、可及性6個維度進行評價，總共邀請循證醫學、政策及方法學、經濟學、統計學等相關領域的16位專家進行MCDA賦權，多層次的臨床價值評估和量化結果顯示肝爽顆粒臨床價值較好，為醫院臨床合理用藥及國家基本藥物目錄準入等決策提供一定參考。

本研究仍存在一定的局限性，建議進一步開展安全性相關的主動監測等，獲取確切的安全性證據，完善藥品說明書中不良反應情況。建議開展高質量的隨機對照試驗，提高有效性證據質量；同時應不斷優化產品的生產工藝，提高現有標準，針對已知的不良反應，深度剖析不良反應根源，通過改進工藝、做皮試或改進劑型等方式深入研究；建議進一步明確臨床定位，開展以臨床價值為導向的精準用藥機制研究，充分發揮肝爽顆粒的臨床價值優勢，加強藥品信息的宣傳，制作專門針對患者的藥品使用宣傳材料，使藥品使用者對藥品信息、用量用法、安全性等有更詳細地了解，促進臨床合理用藥。

本研究中所使用的灰色文獻均由制藥企業提供。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 王貴強, 王福生, 莊輝, 等. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版) [J]. 中國病毒病雜志, 2020, 10(1): 1-25.

[2] Liu J E, Liang W N, Jing W Z,. Countdown to 2030: Eliminating hepatitis B disease, China [J]., 2019, 97(3): 230-238.

[3] 王紹鈞, 張慜鋆. 肝病藥物的應用分析 [J]. 臨床醫藥實踐, 2010, 19(8): 433-435.

[4] 馬起山, 梁森, 肖和衛, 等. 中國12個地區乙型肝炎相關疾病住院患者經濟負擔調查 [J]. 中華流行病學雜志, 2017, 38(7): 868-876.

[5] 翟昌明, 魯放, 高雅. 慢性乙型肝炎早期肝硬化的中醫病機特點探討 [J]. 中國醫藥導報, 2022, 19(22): 110-113.

[6] 劉立, 李俊義, 劉春云, 等. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化患者門靜脈血栓發生的影響 [J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(9): 2020-2026.

[7] 徐列明, 劉平, 沈錫中, 等. 肝纖維化中西醫結合診療指南(2019年版) [J]. 中國中西醫結合雜志, 2019, 39(11): 1286-1295.

[8] 張強, 王志飛, 謝雁鳴, 等. 中成藥臨床綜合評價技術規范 [J]. 世界中醫藥, 2021, 16(22): 3394-3397.

[9] 楊碩, 謝雁鳴, 王連心, 等. 夏荔芪膠囊治療前列腺增生（本虛標實證）的臨床綜合評價 [J]. 中草藥, 2023, 54(9):2879-2888..

[10] Shi H B, Shi H L, Ren F,. Naringin in Ganshuang Granule suppresses activation of hepatic stellate cells for anti-fibrosis effect by inhibition of mammalian target of rapamycin [J]., 2017, 21(3): 500-509.

[11] Zhang X H, Zhang Y Z, Gao W,. Naringin improves lipid metabolism in a tissue-engineered liver model of NAFLD and the underlying mechanisms [J]., 2021, 277: 119487.

[12] 劉曉昆, 王立新. 肝爽顆粒通過Nrf2/HO-1信號通路緩解慢性肝損傷作用及機制研究 [J]. 天津中醫藥大學學報, 2021, 40(1): 98-103.

[13] 吳橋, 余朋飛, 畢研貞, 等. 肝爽顆粒浸膏減輕對乙酰氨基酚所致肝細胞損傷的作用機制 [J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(1): 120-125.

[14] 劉峰, 黨海霞, 馬久太. 肝爽顆粒對大鼠實驗性肝纖維化的影響 [J]. 中西醫結合肝病雜志, 2005, 15(5): 286-287.

[15] Zhao J, Miao J, Wei X,. Traditional Chinese medicine Ganshuang Granules attenuate CCl4-induced hepatic fibrosis by modulating gut microbiota [J]., 2021, 18(11): e2100520.

[16] 中華中醫藥學會肝膽病分會. 肝爽顆粒治療肝纖維化臨床應用專家共識 [J]. 中西醫結合肝病雜志, 2020, 30(5): 481-482.

[17] 劉芳, 季良, 姜海燕, 等. 肝爽顆粒聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片對乙型病毒性肝炎肝硬化患者APRI、FIB-4的影響 [J]. 醫學信息, 2021, 34(5): 104-106.

[18] 周紅. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋分散片治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床效果 [J]. 現代中醫藥, 2019, 39(4): 66-68.

[19] 唐蒙軒, 鐘耀東, 李宏真. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果及可行性研究 [J]. 現代診斷與治療, 2018, 29(10): 1566-1568.

[20] 文隆, 衛志干. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化效果及安全性分析 [J]. 醫學食療與健康, 2019(15): 72.

[21] 白莉, 羅小懷. 恩替卡韋與肝爽顆粒聯合治療慢性乙肝肝硬化的效果 [J]. 臨床醫學研究與實踐, 2018, 3(35): 78-80.

[22] 索明果. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的療效及對患者肝功能的影響 [J]. 海峽藥學, 2018, 30(11): 191-192.

[23] 陳麗英. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋抗病毒治療乙肝肝硬化的效果及對患者肝功能影響觀察 [J]. 當代醫學, 2019, 25(16): 28-30.

[24] 韓珍霞. 恩替卡韋聯合肝爽顆粒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果研討 [J]. 當代醫藥論叢, 2021, 19(6): 25-27.

[25] 劉強. 分析恩替卡韋聯合肝爽顆粒治療乙型肝炎后肝硬化的價值[J]. 養生保健指南, 2020(27): 70-71.

[26] 康瑋瑋, 盧穎, 陳煜. 肝爽顆粒治療乙型肝炎肝硬化有效性與安全性的系統評價 [J]. 中國醫藥, 2017, 12(9): 1375-1378.

[27] 賈秀麗, 張偉, 王秋, 等. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效觀察 [J]. 健康大視野, 2019(13): 35.

[28] 邵丹丹. 肝爽顆粒聯用恩替卡韋治療乙肝肝硬化療效觀察 [J]. 醫學新知雜志, 2018, 28(S1): 22-23.

[29] 楊艷峰. 58例乙肝肝硬化患者抗病毒治療預后分析 [J]. 名醫, 2019(9): 98.

[30] 杜子全. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效觀察 [J]. 健康必讀, 2020(35): 197.

[31] 高世杰. 肝爽顆粒治療肝硬化伴焦慮抑郁狀態的臨床研究 [J]. 心理月刊, 2021, 16(2): 41-42.

[32] 張耀武. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床觀察 [J]. 實用肝臟病雜志, 2013, 16(6): 550-551.

[33] 高峰, 李建紅, 荀健. 肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者60例療效分析 [J]. 山西職工醫學院學報, 2014, 24(6): 24-25.

[34] 費衛東. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效分析 [J]. 吉林醫學, 2015, 36(1): 79-80.

[35] 王雙. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒對失代償期乙型肝炎肝硬化的治療價值分析 [J]. 中國繼續醫學教育, 2016, 8(9): 179-180.

[36] 尹國云, 郭小平. 探討替比夫定聯合肝爽顆粒治療乙肝后肝硬化的療效 [J]. 中外醫療, 2016, 35(28): 144-146.

[37] 王亮. 恩替卡韋聯合肝爽顆粒治療乙型肝炎后肝硬化的臨床體會[J]. 中國保健營養, 2019, 29: 280.

[38] 趙敏. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床效果觀察 [J]. 首都食品與醫藥, 2019, 26(10): 64.

[39] 連小娟. 恩替卡韋聯合肝爽顆粒在失代償期乙肝肝硬化病人長期治療中的安全性分析 [J]. 家庭醫藥·就醫選藥, 2020(12): 364-365.

[40] 王曉麗. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化臨床療效觀察 [J]. 亞太傳統醫藥, 2014, 10(4): 120-121.

[41] 崔俊芳, 張愛國, 范學科. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒治療失代償期乙型肝炎肝硬化的價值評估 [J]. 臨床醫藥文獻電子雜志, 2018, 5(30): 76.

[42] 房榮, 馬小勇. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋抗病毒治療乙肝肝硬化的臨床效果 [J]. 臨床醫學研究與實踐, 2018, 3(3): 117-118.

[43] 廖寶生, 肖蕓, 金克寧, 等. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋對乙肝肝硬化的作用分析 [J]. 臨床醫藥文獻電子雜志, 2019, 6(34): 38.

[44] 王海蓉. 肝爽顆粒聯合恩替卡韋治療代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究 [J]. 中國藥物與臨床, 2020, 20(5): 760-762.

[45] 張國范. 干擾素加利巴韋林和肝爽顆粒治療丙肝肝硬化 [J]. 醫藥論壇雜志, 2016, 37(3): 144-145.

[46] 鄒剛, 學智. 恩替卡韋分散片聯合肝爽顆粒對失代償期乙型肝炎肝硬化的治療效果探究 [J]. 中國農村衛生, 2020, 12(8): 45.

[47] 雷超, 張強, 王志飛, 等. 復方夏天無片治療類風濕性關節炎的臨床綜合評價 [J]. 中草藥, 2022, 53(21): 6810-6819.

[48] 樊亞東, 于爽, 張曉雨, 等. 肝爽顆粒對肝硬化和抑郁癥“異病同治”的網絡藥理學機制分析 [J]. 天津中醫藥, 2021, 38(2): 240-246.

[49] 劉毅, 耿洪嬌, 崔鑫, 等. 注射用燈盞花素治療急性腦梗死和冠心病心絞痛的臨床綜合評價 [J]. 中草藥, 2023, 54(19): 6413-6423.

[50] 劉炳林, 薛斐然. 藥物臨床價值評估的主要考慮因素及問題 [J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(5): 504-508.

Clinical comprehensive evaluation of Ganshuang Granules in treatment of liver cirrhosis (liver depression and spleen deficiency syndrome)

LU Zhen-kai1, ZHANG Li-dan1, LYU Jian2, XIE Yan-ming1

1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

To evaluate the multi-dimensional value of Ganshuang Granules (肝爽顆粒) by systematic and multidisciplinary methods.According to the “Guidelines for the Management of Clinical Evidence and Value Evaluation of Drugs” standard, based on the evidence of evidence-based medicine and combined with questionnaire survey, health technology assessment (HTA), pharmacoeconomic evaluation and other research methods, the multi-criteria decision analysis model(MCDA) was used to comprehensively evaluate the clinical evidence and clinical value of the drug from the “6 + 1” dimensions of effectiveness, safety, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, and finally the “clinical evidence and value evaluation index” were formed.Based on the results of evidence adequacy and known risk assessment, the safety level of Ganshuang Granules is B, which is considered to be controllable and safe. Based on the results of evidence quality evaluation and evidence value evaluation, it is suggested that the efficacy of Ganshuang Granules combined with was superior to entecavir alone in improving alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin, albumin, laminin, type III procollagen, hyaluronic acid and type IV collagen in patients with cirrhosis (< 0.05), and the effectiveness level is A, which is considered to be effective and of great clinical significance. Ganshuang granules have certain innovation in clinical, enterprise and industry, and the innovation level is B; According to the cost-effectiveness results of Ganshuang Granules in the treatment of liver cirrhosis, it is considered that the drug is economical and economy grade is B; Based on the medical staff and patient questionnaire scores, suitability level is B; Compared with similar drugs, the price of Ganshuang granules is moderate and reasonable, and the affordability is good. It covers 2636 hospitals in 26 provinces, municipalities and autonomous regions across the country, and the accessibility level is B; Based on the evaluation rules of traditional Chinese medicine characteristics, the characteristic grade of traditional Chinese medicine is B, which is considered to be more prominent. Based on the results of “6 + 1” dimension, CSC V2.0 software was used to calculate the comprehensive measurement value of Ganshuang granules in the treatment of liver cirrhosis (liver stagnation and spleen deficiency syndrome) as category B.Based on the evaluation results and comprehensive evaluation scores of each dimension of Ganshuang Granules, it is shown that the clinical value of Ganshuang Granules is good. It is suggested to further carry out research on the pharmacodynamic mechanism, improve the quality of evidence-based evidence, and give full play to the clinical value advantages of Ganshuang Granules.

Ganshuang Granules; liver cirrhosis; liver injury; liver depression and spleen deficiency syndrome; comprehensive clinical evaluation

R285.64

A

0253 - 2670(2023)22 - 7526 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.029

2023-03-13

國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400）

路振凱，在讀博士，從事中藥上市后評價研究。Tel: 13287760721 E-mail: 651411803@qq.com

通信作者：謝雁鳴 E-mail: ktzu2018@163.com

呂 健 E-mail: dr.jianlyu-tcm@outlook.com

[責任編輯 潘明佳]