胃部手術后加速康復與傳統康復隨機對照的薈萃分析

蔣 雨，馮 吉，朱和林，李雪萍，2

（1.西安醫學院臨床醫學院，陜西 西安 710021；2.西安市常見老齡疾病防治重點實驗室/慢病防治研究與轉化中心/基礎與轉化醫學研究所/西安醫學院，陜西 西安 710021）

胃癌（gastric cancer）是全球發病率第5 高的癌癥[1]。根據全球疾病負擔研究，全球每年約有78.5 萬人死于胃癌[2]。雖然腫瘤學領域取得了進展，放療、新化療和輔助化療有可能改善胃癌患者的預后，但手術仍是胃癌可能治愈的首要治療手段[3]。在許多國家，超重和肥胖已經成為公共領域的重大問題。世界衛生組織估計，在未來幾年內，全球將有超過4 億人成為肥胖群體[4]。減肥手術不僅有效減輕并保持體重，而且能減輕由肥胖引起的并發癥，如2 型糖尿病、高血脂和高血壓[5]。加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）這個概念最初由外科先驅H.Koehlet 于1997 年提出。ERAS 是一種包含一系列為外科科學開發的多模式方法，以患者為中心，循證和多學科團隊實施，以減少手術壓力，維持生理穩態，使患者恢復到干預前的功能調節基線[6]。ERAS方案通常包括術前咨詢、縮短禁食時間、取消腸道準備、改進麻醉方案、使用多模式麻醉、避免鼻胃引流和腹腔引流、早期活動和早期營養[7]。目前對包括胃癌和減肥患者在內的所有胃切除術后患者運用ERAS 方案與傳統康復恢復情況的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）較少，基于此，本研究旨在評估ERAS 與傳統護理在胃外科手術中的安全性和有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本薈萃分析嚴格遵守系統評價和Meta 分析首選報告項目（PRISMA）規則的原則[8]。所有納入的RCTs 均來自PubMed、Web of Knowledge、EMbase 和Cochrane 圖書館數據庫，檢索時間為數據庫建立至2022 年3 月14 日。檢索詞如下：((accelerated rehabilitation after surgery)OR (Enhanced Recovery After Surgery or ERAS))AND((stomach carcinoma)OR(gastric resection)OR(gastrectomy)OR(gastric cancer)OR(gastric operation))。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①研究類型為RCTs；②納入患者均為胃切除術患者；③與傳統康復組（CC）相比，ERAS 組在圍手術期應用加速康復外科協會推薦的ERAS 方案；④包含至少一項下文所述的結局指標。排除標準：①ERAS 組患者接受非標準ERAS 方案；②沒有可用于薈萃分析的相關數據。

1.3 數據提取及質量評估 3 位審查員通過通讀摘要和全文，分別從所有納入的RCTs 中提取數據，并在提取完成后兩兩交叉檢查數據的準確性。提取的數據包括：作者、國家、出版年份、疾病類型、手術方式、患者特征（如年齡、性別、患者數量、BMI）和結局指標。本研究的主要結局指標為術后總并發癥發生率，次要結局指標包括手術時間、術中出血量、醫療費用、術后住院時間、再入院率、術后死亡率、再手術率、術后首次下床時間、流質飲食時間及排氣時間。2 位審查員分別使用Cochrane 風險偏倚評估工具（Cochrane Risk Bias Assessment Tool）[9]對納入的RCTs 進行質量評估，并對結果進行交叉檢查。如果2 位審查員對結果有異議，那么對有爭議的研究進行討論和重新評估，如果有必要，另1 位審查員也會被邀請參與討論。內容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚，每個條目的風險等級分為“高風險”“低風險”或“不明確”[10，11]。

1.4 統計學方法 采用Review Manager 5.4 軟件和Stata 12.0 軟件對本研究的所有數據進行統計分析。對于二分類變量數據，使用比值比（odds ratio，OR）值進行分析并且設置置信區間（confidence interval，CI）為95%。連續變量數據采用均數差（mean dif ference，MD）分析，CI也設置為95%。對于只有中位數和極差或四分位間距和極差的樣本，在薈萃分析前使用專有工具將數據轉換為平均值和標準差[12，13]。如未特別說明，當P＜0.05 則認為差異有統計學意義。采用HigginsI2統計量評估異質性[14]。當I2值大于40%時，認為其具有顯著的統計異質性，數據分析采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型[14]。當異質性過大時，根據手術類型進行亞組分析，根據手術類型、研究時間、患者年齡和國家進行Meta 回歸，尋找可能的異質性來源，進一步尋找解釋差異的確切證據。使用Begg's 檢驗、Egger's 檢驗和漏斗圖來估計可能的發表偏倚，當P＜0.10 時認為統計學意義顯著。必要時，對部分RCT 進行敏感性分析，分析最終結果的穩定性和可靠性，并評估個別變化對總體結果的影響。采用GRADE of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）將所有結局指標分為4 個質量等級，即高、中、低、極低[10，11]。對于主要結局指標，采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）進行樣本量評估，以確保研究科學合理[15]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 截至2022 年3 月14 日，根據納入及排除標準最終納入13 篇[16-28]符合標準的RCTs，見圖1。

圖1 文獻篩選過程的PRISMA 流程圖

2.2 納入文獻和ERAS 的基本特征 納入的RCTs 有3 篇是關于減肥手術的研究，其余是胃癌手術的研究。這13 項RCTs 于2015-2021 年發表，共納入1855 例患者，其中ERAS 組929 例，CC 組926 例。納入的RCTs 的詳細基本信息見表1。

2.3 文獻偏倚風險評估 大多數RCTs 具有良好的方法學質量，主要偏倚風險來自實施偏倚，見圖2。

圖2 Cochrane 偏倚風險評估

2.4 結局指標

2.4.1 術后并發癥發生率13 篇RCTs[16-28]報道了術后總并發癥發生率，結果顯示ERAS 組術后并發癥發生率少于CC 組[OR=0.57，95%CI（0.44，0.73），P＜0.0001]，見圖3；采用TSA 進行樣本量評估，結果表明本研究樣本量能夠保證有足夠的統計學證據，見圖4。

圖3 ERAS 組與CC 組術后并發癥發生率的森林圖

圖4 TSA 樣本量評估圖

2.4.2 其他結局指標 通過對其他結局指標的數據整合結果顯示，ERAS 組術中出血量、術后24 h 的VAS 評分、住院花費、總住院時間、術后住院時間、首次排氣時間、首次排便時間、首次流質飲食時間、首次下床活動時間均低于CC 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。ERAS 組和CC 組Clavien-Dindo Ⅲa 級以上并發癥發生率、手術時間、再手術發生率、再住院發生率和術后死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 其他結局指標數據

2.5 發表偏倚 使用漏斗圖來評估潛在的發表偏倚，選擇主要結局指標來評估，結果顯示術后總并發癥發生率的漏斗圖均未見明顯不對稱，見圖5。

圖5 術后總并發癥發生率的發表偏倚

2.6 結局指標的GRADE 評分 所有結局指標的GRADE 評分結果顯示，術后總并發癥發生率及一些次要結局指標如手術時間、再入院率和術后死亡率的GRADE 較高，見表3、圖4。

表3 結局指標的GRADE 評分

3 討論

ERAS 在循證醫學證據的支持下，是外科、麻醉科、護理學科、營養學科等多學科協作的一種圍手術期的創新醫療模式，對圍手術期治療與處理的康復措施和疼痛管理予以優化，通過減少患者圍術期各種應激反應，達到降低術后并發癥發生率、縮短患者術后住院時間及減少再入院和死亡風險的目的。自1997 年被提出后，ERAS 方案首次被應用于結直腸手術，而后逐漸延伸至婦產科、泌尿外科、盆腔外科及骨科等[29]。在結直腸手術、肝膽手術及胰腺手術都有較強的循證醫學證據證實ERAS 相關路徑的實施有助于提高外科患者圍術期的安全性及滿意度，縮短術后住院時間，減少術后并發癥的發生率，而在胃外科領域的循證醫學證據相對較少。本研究納入了13 篇2015-2022 年發表的RCTs，共包含1855 個受試者，結果表明與傳統術后康復相比，ERAS 不會增加胃部切除術患者的術中出血量、手術時間、再手術、再住院或術后死亡的發生率，證實ERAS 是安全的，不會增加胃切除患者負擔。

對于胃部手術來說，術后并發癥是影響患者術后生活質量及生存期的最重要的因素，而ERAS 的核心理念及目標就是通過優化整個圍手術期流程來減少術后并發癥，從而提高手術收益。本薈萃分析以術后并發癥發生率作為主要結局指標，最多涉及的并發癥包括吻合口瘺、肺部感染、腹腔內出血、深靜脈血栓形成等，結果表明與傳統康復相比，ERAS減少了術后并發癥的發生幾率。但與本研究結論不同的是，Li ZY 等[30]的研究發現，ERAS 組和傳統康復組的術后總并發癥沒有統計學差異 [OR=0.63，95%CI（0.37，1.09），P=0.10]。通過對比該項研究后發現，本研究納入更多更新的數據，納入的手術包括胃癌及減重手術2 種，在評估ERAS 和傳統康復對胃部手術患者術后并發癥方面具有更全面的優勢，且針對術后并發癥發生率這個主要結局指標，運用了TSA 以保證統計分析的可靠性和準確性。此外，有5 篇RCTs 特別提及了Clavien-Dindo IIIa 級或以上的術后并發癥。Clavien-Dindo 術后并發癥分級系統是目前國際上評價包括腹腔鏡胃癌手術在內的術后并發癥的最具公信力標準[31]，根據處理發生并發癥及所需方案和手段的復雜程度將并發癥分為5 級。在這5 篇文章中，總的整合結果顯示兩組Clavien-Dindo IIIa 級以上并發癥發生率無差異。Geubbels N 等[20]的RCT 是其中唯一關于減重手術的研究，根據手術類型進行的亞組分析后結果顯示，對于胃癌術后患者來說，ERAS 組與傳統康復組Clavien-Dindo IIIa 級以上并發癥無統計學差異（P=0.25），并且異質性從42%下降到0?？偟膩碚f，ERAS 方案可以減少胃部術后并發癥的發生，尤其是威脅患者術后生活質量和生存期的嚴重并發癥，但仍需要更多臨床研究來證實此結論。

此外，本研究結果顯示，ERAS 組術中出血量、住院花費、首次排氣時間、首次排便時間、首次流質飲食時間、首次下床活動時間均低于CC 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。ERAS 組和CC 組Clavien-Dindo Ⅲa 級以上并發癥發生率、手術時間、再手術發生率、再住院發生率和術后死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），證實ERAS 相比較于傳統康復在胃部術后患者中的優越性。另有4 篇RCTs 運用了術后24 h VAS 評分評估術后疼痛程度，結果顯示ERAS 組術后24 h VAS 評分較傳統護理組減輕0.99（P＝0.006），但結果異質性較大，進行敏感性分析后發現Prabhakaran S 等[18]的研究增加了整體的異質性，通過與其他RCTs 的比較推斷，這可能是由于這項試驗中的ERAS 組使用了腹橫筋膜表面神經阻滯聯合術后階梯疼痛管理有關，這在其他3 項試驗中沒有使用。腹橫筋膜表面神經阻滯被稱為腹橫筋膜表面神經阻滯，是一種超聲引導下成功阻斷腹部外周疼痛信號傳遞的阻滯，可有效緩解術后疼痛。因此，有理由認為這篇文章使用了與其他文章不同的鎮痛技術，從而造成了異質性。住院時間常作為ERAS 研究的主要指標，本研究納入的所有RCTs中，涉及了總住院時間以及術后住院時間這2 個指標，結果顯示ERAS 組患者住院時間較CC 組縮短，表明ERAS 方案有益于加快胃外科術后患者的康復，從而減少住院周期。

綜上所述，ERAS 可減少胃部手術術后并發癥的發生幾率，有利于術后胃腸道功能恢復，減少疼痛，縮短患者術后住院時間，節省住院費用，降低再入院、再手術和死亡的風險。但本薈萃分析存在一定的局限性，次要結局指標如術后胃腸道功能恢復指標（首次排氣、排便、流質飲食時間）等異質性較高，根據手術類型、研究時間、患者年齡和研究國家進行亞組分析、敏感性分析和Meta 回歸后均不能降低異質性，考慮與文獻量較少有關。