纈更昔洛韋治療巨細胞病毒血癥的成本-效果

李佳佳 馮術青 謝躍生* 高 峰

在接受造血干細胞移植的患者中，由于免疫功能低下，巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染仍是威脅其術后生存的重要因素。目前在發生CMV感染時，大多采取對CMV-DNA 陽性但無臨床癥狀患者進行搶先治療，以降低CMV 病發生率[1]?！睹绹浦埠图毎委煂W會（ASTCT）系列指南3》中推薦口服纈更昔洛韋或靜脈注射更昔洛韋作為搶先治療一線藥物[2]。目前國內最常使用的搶先治療藥物是更昔洛韋，不僅價格低廉，還能醫保報銷，但其在作用于CMV 的同時，對宿主細胞也產生一定的不利影響，會出現骨髓抑制等不良反應[3]。纈更昔洛韋作為更昔洛韋的前體藥物，進入人體后也會有此類不良反應，但陸鉉等[1]的研究證實，使用更昔洛韋的患者均存在不同程度的骨髓抑制，表現為已恢復正常的中性粒細胞和血小板再度下降，而使用纈更昔洛韋治療的患者能表現出良好的耐受性，未觀察到不良反應。因纈更昔洛韋的價格明顯高于已納入醫保報銷的更昔洛韋，但其口服用藥方式也能顯著節省由于患者住院及家屬陪護帶來的開支，目前國內關于纈更昔洛韋的研究多停留在合成方法及臨床療效的分析，藥物經濟學相關研究尚無。本文將采取回顧性研究的方式，基于真實世界數據對纈更昔洛韋與更昔洛韋進行成本-效果分析，為纈更昔洛韋臨床推廣提供數據支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性調查方法，利用嘉和電子病歷平臺對2015年6月至2022年6月唐山市華北理工大學附屬醫院血液內科二病區收治的行異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）且合并CMV 血癥的患者病案進行調取，共收集62 例患者病案信息。將其按照納排標準進行匯總分析，得到40 例CMV 血癥患者納入本研究。按照用藥方案不同將患者分為更昔洛韋組（A 組）和纈更昔洛韋組（B 組），其中A 組患者15 例，B 組患者25 例。研究中對年齡、性別、文化、職業、收入、疾病史等特征不作特殊篩選。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）allo-HSCT 后經巨細胞病毒核酸（CMV-DNA）檢測診斷為合并CMV 血癥；2）搶先治療藥物為更昔洛韋或纈更昔洛韋。

排除標準：1）術后合并其他并發癥并導致搶救無效死亡；2）病情嚴重家屬放棄治療；3）聯合使用其他抗病毒藥物。

1.3 治療與檢測方案

所有患者在行allo-HSCT 后，均予以常規對癥支持治療。待白細胞植活第2 天開始以2 次/7 d 的頻率采用熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）技術檢測CMV-DNA 水平。對大于最低檢出限（CMV-DNA=1000 copies/ml）的患者進行搶先治療，醫生將根據患者血常規及經濟條件情況決定搶先治療的用藥方案（更昔洛韋/纈更昔洛韋）。經治療后連續兩次CMV-DNA 測定均低于最低檢出限后，改為1 次/7 d的頻率檢測CMV-DNA 水平，并且用藥量減半鞏固14 d 后停藥。停藥后繼續檢測兩個月以觀察復發情況。兩組患者在用藥后均每周檢測一次血常規，若出現白細胞、血小板或血紅蛋白下降情況及時給予相應治療。藥品信息及用藥劑量見表2。

表2 藥品信息及用藥劑量

1.4 療效判定標準

用藥后回訪檢測CMV 感染情況，自擬療效判定標準：患者CMV 血癥治愈后兩個月內是否復發，復發判斷標準為CMV-DNA＞1 000 copies/ml。若復發則無效，未復發為有效。復發患者將繼續進行治療，其過程可通過決策樹模型模擬，最終獲得成本-效果數據。

1.5 成本確定

本研究是在全社會角度下進行，因此將納入所有直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本[4]。本研究中，由于病程短，間接成本可忽略不計，只計算兩組患者治療周期內的直接成本，包括抗病毒藥物成本、不良反應治療成本、與抗病毒藥物治療相關的檢驗檢查成本、住院及陪護費等。各項醫療價格按河北省物價局定價標準計算，纈更昔洛韋價格按照醫藥公司定價計算。兩組患者均已監測CMV 血癥治愈后兩個月內的CMV-DNA 指標，并且將由于藥物的使用所導致的血液學毒性的治療成本也計入，通過病歷及醫囑資料統計各項成本，進行成本-效果分析，同時比較增量成本-效果比，來選擇最優的治療方案。

A 組患者需要住院治療，因此需計算直接非醫療成本。由于回顧性分析事先沒有對家屬陪護費用方面進行記錄，因此陪護費將根據《住院病人陪護成本與生活護理需求》[5]一文中所示，市級陪護費用定為47.6 元/d，由于用藥導致的不良反應成本也將計入。B 組患者口服藥可在家服用且臨床上無血液學不良反應，因此只計算藥品費及診斷費。由表3 可知，A 組成本為64 374.83 元，B 組成本為10 670.77 元。

表3 兩種方案具體成本

1.6 相關分析方法

成本-效果分析目的在于能直觀地選擇成本低，效果好的治療方案。成本-效果比（C/E）即為單位效果所花費的成本，而增量成本-效果比為兩種方案成本之差與效果之差的比（△ C/△ E），比值越低，則表明每增加一個單位效果所需的費用越低，方案實際意義越大[6]。

敏感性分析是為了驗證不同假設或估算對基礎分析結果的影響程度。相同的治療方案在不同人群或不同醫療單位中的費用和效果可能不同[6]。

2 結果

2.1 臨床療效

所有患者均在CMV 血癥發生后積極進行治療，初次治愈后2 個月內復發情況：A 組3 例，治療有效率80.0%（12/15）；B 組3 例，治療有效率88.0%（22/25）。B 組患者治療有效率高于A 組，差異無統計學意義（χ2=0.471，P=0.493）。

2.2 成本-效果

本文以成本較低的B 組方案為參照進行增量成本-效果分析，增量分析結果表明A 組要想得到與B 組相同的有效率，單位效果上還需多花費6 713.01 元?？偟膩碚f纈更昔洛韋相比于更昔洛韋而言在搶先治療allo-HSCT 術后CMV 血癥方面有更好的臨床效果和經濟學評價。見表4。

表4 兩組患者成本-效果比較

2.3 敏感性分析

研究中采用的數據具有潛在的不確定性，為排除其他不確定因素對分析結果的干擾，本研究采用降低10%藥品費用并且增加10%診斷費用的手段，進行敏感性分析，所得成本-效果分析結果與前述結果一致，說明此前分析的數據和結論可信。見表5。

表5 兩組患者用藥方案的敏感度比較

3 討論

CMV 感染是allo-HSCT 后最常見的病毒感染，若進展為CMV 病，可導致多臟器疾病，誘發死亡，不但影響患者生命質量及移植療效，而且可明顯增加移植成本，因此CMV 感染的防治至關重要[7]。因此，為減少CMV 病的發生，搶先治療策略已被各移植中心廣泛應用。口服纈更昔洛韋進行搶先治療避免了用更昔洛韋治療需要靜脈滴注及住院的麻煩，減少了靜脈炎、醫院交叉感染等發生風險[8]。對于allo-HSCT 后患者而言，患CMV 血癥后口服纈更昔洛韋進行搶先治療療效肯定，是較佳的選擇，同時能縮短住院時間，居家治療也更加安全便捷。目前，纈更昔洛韋在國內并沒有得到廣泛應用，主要原因之一是其價格昂貴且未納入醫保報銷。因此需從經濟學角度對其進行成本與效果綜合分析，以得到直觀的數據結果來證明其臨床優勢。

本研究基于真實世界病例數據利用藥物經濟學評價對更昔洛韋與纈更昔洛韋兩種藥物進行成本-效果分析，可為纈更昔洛韋在臨床推廣提供依據。本研究結果顯示，與更昔洛韋比較，纈更昔洛韋治療有效率更高；從藥物經濟學角度來說，更昔洛韋組為多獲得一個健康效果所支付的成本比纈更昔洛韋組花費的更多，單位增量效果所需的成本也更多[9-10]。敏感性分析結果表明，當降低10%藥品費用且增加10%診斷費用進行敏感性分析，其結果與基礎分析結果具有一致性，即纈更昔洛韋在CMV 血癥的搶先治療方面具有更好的效果，口服纈更昔洛韋的治療方式能為社會節約醫療資源，同時也能減輕患者經濟負擔和心理壓力。

回顧性分析的研究方法要求所使用的數據來源于現實生活中，貼近實際，更具代表性，可避免隨機對照臨床試驗環境所帶來的限制[11]。藥物經濟學研究最主要的目的之一是促進合理用藥，有效利用藥品資源[12]。分析結果顯示，從臨床角度來說纈更昔洛韋相較于更昔洛韋更具優勢。

總之，在臨床治療過程中，選擇經濟有效的方案能使有限的醫療資源得到最大程度利用，同時節約患者治療成本，提高社會經濟效益。但由于數據和方法上的不足，本研究也存在一定的局限性。1）與更昔洛韋和纈更昔洛韋相關的臨床研究數量有限，結果的有效性尚待證實。本研究中暫未計算CMV二次再激活的成本-效果數據，因為在CMV 二次再激活后，需要繼續跟蹤治療情況來獲得其經濟學分析數據，其中A、B 組分別有20%、12%的患者CMV二次再激活。由于這部分患者再治愈后仍有3 次甚至多次CMV 再激活的可能且回顧性分析起來較困難，因此可構建決策樹模型進行分析。但在本研究中，CMV 二次再激活后存在多種藥物聯合使用的情況，且由于樣本數量較少，藥物經濟學分析結果極大可能不會發生質的改變，且目前可用的相關文獻數據較少，無法很好地完成模型研究，因此暫不進行CMV 二次再激活后的決策樹模型分析。2）本研究樣本量少，還應加大樣本量，以期真正做到科學的藥物經濟學研究設計，降低由于樣本量不足帶來的誤差。3）本研究部分使用簡化和估算來計算成本，因此需要提高數據調查結果的準確性，且由于敏感性分析過程中變量由分析者確定，這可能會對研究結果造成潛在的偏倚。