生物制劑治療中重度斑塊型銀屑病的成本-效果

洪璐怡 陳俊文 郭欽惠 鄭永萍

銀屑病是一種免疫介導的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，是由細胞免疫系統不當激活引起的T 細胞介導的自身免疫性疾病。典型的臨床表現為皮損、鱗屑性紅斑或斑塊，局部或廣泛分布[1]。銀屑病常合并內臟及關節損傷等其他系統疾病，因此在影響患者生命質量的同時，也會給患者帶來經濟壓力和心理負擔，嚴重者可引起精神疾病、毀容或致殘[2-3]。我國銀屑病患者數量呈不斷增長趨勢，2020年達660 萬人。銀屑病主要有4 種類型，分為斑塊型、膿皰型、關節病型、紅皮病型。其中斑塊型銀屑病發病率較高，占銀屑病發病總數的95%左右[4]。

2018年北京大學醫藥管理國際研究中心開展的《中國銀屑病疾病負擔和生存質量的調研報告》[5]顯示，銀屑病患者的醫療總支出占年收入的20%，年收入率的13%（中重度患者的住院率為26%）。銀屑病患者的治療費用，以及因功能障礙和職業機會的喪失等產生的醫療成本和社會負擔應引起重視[5]。銀屑病目前尚無根治方法，臨床主要采用局部和全身藥物治療，或結合光療[6]。近年來，隨著銀屑病發病機制的進一步研究，以及生物基因工程技術的發展，應用于銀屑病治療的生物制劑越來越多。與傳統藥物治療相比，生物制劑具有相似或更優的療效，以及較高的價格。2020年我國已推出10 多種生物制劑，包括腫瘤壞死因子-α 抑制劑（依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗）、白細胞介素-12/23 抑制劑（烏司奴單抗）、白細胞介素-17A 抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）[7]。其中部分生物制劑已納入2021年醫保目錄，適用于中重度斑塊型銀屑病，包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、司庫奇尤單抗、烏司奴單抗、依奇珠單抗。銀屑病需要長期治療，治療費用會給個人和社會帶來沉重的經濟負擔。通過衛生經濟學和臨床療效結果對治療策略的綜合評估，為治療決策及成本控制提供參考顯得越來越重要。成本-效果分析是常用的衛生經濟學評價方法，以臨床指標作為收益的衡量參數，被英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）定義為一種經濟學研究設計[8]。

本研究通過比較已納入醫保支付的生物制劑在中重度斑塊型銀屑病治療中的成本-效果比，可為生物制劑的選擇提供參考，使在取得理想療效的同時減輕國家和患者的經濟負擔。

1 資料與方法

1.1 研究設計方案

從醫療保健體系支付的角度出發，僅考慮2021年醫療保險體系的直接藥品費用。利用研究藥物與安慰劑之間隨機對照試驗（RCT）研究的數據（劑量、療程、療效指標等）建立決策樹模型。RCT 研究達到療效指標的時間是模型的時間范圍。增量效果是指使用生物制劑達到銀屑病面積和嚴重程度指數減少75%（PASI-75）效果的患者比例和使用安慰劑達到PASI-75 效果的患者比例之差。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）是指生物制劑的治療費用與安慰劑組的治療費用之差與兩組達到PASI-75 治療效果的患者比例之差。分別計算各生物制劑達到療效的ICER，如果生物制劑有較低的ICER，則有較高的成本-效果。成本-效果比的時間在24 周內，無需考慮貼現。使用Revman 5.3 軟件進行模型計算。由于每種生物制劑存在多個RCT，因此進行Meta 分析。通過I2指數來衡量納入Meta 分析的研究結果間的異質性。通常I2的25%、50%、75%分別表示低、中和高異質性。

1.2 研究對象

在隨機分組前6 個月確診為慢性斑塊型銀屑病的成年人（年齡≥18 歲），斑塊型銀屑病為中度至重度（體表受累面積（BSA）＞10%），銀屑病皮損面積及嚴重程度指數（PASI）評分≥12 分），且未使用生物制劑。

1.3 干預措施

試驗組分別使用醫保目錄內5 種用于治療中重度斑塊型銀屑病的生物制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗），對照組為安慰劑，療程10～16 周。

1.4 Meta 分析

1.4.1 納入與排除標準納入標準：1）原始文獻；2）研究類型為英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗與安慰劑治療中重度斑塊型銀屑病的RCT；3）研究對象為在隨機分組前6 個月確診為慢性斑塊型銀屑病的成年人（年齡≥18 歲），斑塊型銀屑病為中度至重度（BSA＞10%，PASI 評分≥12），且未使用生物制劑；4）主要療效指標為PASI-75 患者比例。排除標準：1）重復發表或同一研究人群的研究，只納入最新發表；2）非RCT研究；3）特殊人群（如兒童）的RCT 研究；4）無法提取主要療效指標或數據不完整；5）無法獲取全文。

1.4.2 文獻檢索策略計算機檢索中文數據庫（中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫）及英文數據庫（PubMed、The Cochrane Library、Embase），檢索英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗與安慰劑治療中重度斑塊型銀屑病的RCT 研究。檢索時限均從建庫至2022年5月30日。同時，手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關研究。英文檢索詞包括：Moderate to severe plaque psoriasis、Infliximab、Adalimumab、Ustekinumab、Secukinumab、Ixekizumab、clinical trial；中文檢索詞包括：中重度斑塊型銀屑病、中重度斑塊狀銀屑病、中重度斑塊銀屑病、英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、對照、臨床試驗。

1.4.3 文獻篩選與資料提取利用EndNote 進行文獻篩選，先通過軟件排除重復文獻，然后通過閱讀題目和摘要進行文獻初篩，排除明顯不相關的文獻；再讀全文，根據納入和排除標準進行復篩。文獻篩選完成后提取信息，如果臨床試驗包括一個醫保批準用于中重度斑塊型銀屑病的生物制劑與一個未批準的，提取批準的生物制劑及安慰劑的數據。提取內容包括：1）納入研究的基本信息：包括文獻題目、第一作者、發表時間等；2）研究對象的基線特征（各組樣本量、療程、基線PASI 評分等）和干預措施（藥物名稱、劑量、藥物使用間隔、隨訪時間）；3）隨機化方法、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性等偏倚風險評價的重要因素；4）結局指標：優先提取治療12 周時的PASI-75 應答率，例如不能獲得治療12 周時的相關結局指標，再提取10 周或16 周時的結局指標。

1.5 藥物經濟學評價

1.5.1 研究角度本研究從醫療保健系統支付角度出發，僅納入直接醫療成本。另外，根據納入文獻[11-30]可知，治療方案發生嚴重不良反應較少且不影響治療，因此本研究不考慮不良反應的處理成本，僅考慮治療方案中涉及的藥品成本。

1.5.2 決策樹模型本研究運用決策樹模型，從納入的RCT 研究中分別提取英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗治療中重度銀屑病的有效性指標，然后進行Meta 分析。本研究以PASI-75 應答為主要療效指標，根據Meta分析中文獻權重，加權計算各組患者的PASI-75 應答率。見圖1。

圖1 決策樹模型

1.5.3 成本-效果評價

1.5.3.1 成本計算成本是指采用某種藥品或治療方案所消耗的資源和價值，通常以貨幣單位表示，可分為直接醫療成本、直接非醫療成本、間接成本和隱性成本[31]。考慮到本研究的患者來自門診，且用藥間隔及隨訪周期較長，對交通費、食宿費、營養食品費等非醫療成本、就醫時間等間接成本及疼痛、焦慮等隱性成本忽略不計，患者的相關檢查費和掛號費視為相同。納入核算的成本僅為藥品費用，參考2022年深圳市三甲醫院藥品收費標準計算。安慰劑成本記為零。

1.5.3.2 評價方法本研究采用成本-效果分析法，Meta 分析使用 The Review Manager Version 5.3（Nordic CochraneCentre、Cochrane Collaboration、Copenhagen、Denmark）進行。在成本-效果分析法中，ICER 指的是治療組與安慰劑組成本之差與兩組效果之差的比值[9]。最終以ICER 為評價指標，比較5 組治療方案。將5 組治療方案的平均總成本作為意愿支付（willing to pay,WTP）閾值[10]，如果ICER小于WTP，提示方案具有經濟性。

1.5.4 敏感性分析關于成本-效果評價及模型設定的經濟學評價存在一定程度的潛在不確定性。通過敏感性分析可評估這種不確定性對ICER 的影響。假設各種方案的總有效率保持不變，但隨著醫改深入，國家集中帶量采購藥品政策的實施，因專利到期等原因，藥品價格會降低。成本指標按藥品價格下降10%進行敏感性分析。在經濟學評價中，貼現率對結果的影響程度取決于時間因素[10]，RCT 研究時間是模型的時間范圍。納入研究的RCT 療程為10～16 周，故無需考慮貼現率問題。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

根據制定的檢索策略，通過數據庫檢索獲得的文獻共1 282 篇，其中英文文獻783 篇（PubMed 152篇、Embase 155 篇、Cochrane Library 476 篇），中文文獻499 篇（中國期刊全文數據庫67 篇、萬方數據知識服務平臺432 篇）。通過閱讀檢索得到的系統評價及Meta 分析中的相關文獻補充6 篇文獻，全部導入Endnote X9 軟件。去除重復文獻123 篇，再通過閱讀題目及摘要排除與本研究不相關的文獻1 130 篇，然后根據納入與排除標準，對剩余的35 篇文獻進行全文閱讀。進一步排除文獻，包括無可用數據7 篇，干預措施不符合納入標準6 篇，最終22 篇文獻納入本研究。見圖2。

圖2 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征

此次Meta 分析最終納入研究是2004—2020年發表的22 篇文獻，包含生物制劑與安慰劑共23 項RCT 研究。治療持續時間為10～16 周。每項研究的樣本量在31～1 212 例，涉及7 276 例中重度斑塊型銀屑病患者。不同組間納入患者的性別比例、年齡、病程、基線PASI 評分等差異無統計學意義。使用英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗5 種生物制劑患者納入試驗組，安慰劑納入對照組。其中，納入文獻中英夫利昔單抗分為低劑量組（3 mg/kg）與高劑量組（5 mg/kg）；烏司奴單抗分為低劑量組（45 mg）與高劑量組（90 mg）；司庫奇尤單抗分為低劑量組（150 mg）與高劑量組（300 mg）；依奇珠單抗分為低頻組（80 mg/次，每4周一次，即Q4W）與高頻組（80 mg/次，每2 周一次，即Q2W）。對于以下結果的表述，納入研究的藥物基本按照上市時間先后：英夫利昔單抗＞阿達木單抗＞烏司奴單抗＞司庫奇尤單抗＞依奇珠單抗進行表述，僅為表述的條理性，不涉及任何優劣排序。關于干預措施：兩項研究對英夫利昔單抗不同劑量組（3 mg/5 mg）進行比較；3 項研究對烏司奴單抗不同劑量組（45 mg/90 mg）進行比較；4 項研究對司庫奇尤單抗不同劑量組（150 mg/300 mg）進行了比較；3 項研究對依奇珠單抗不同使用頻率組（Q4W/Q2W）進行了比較。納入文獻的基本特征如表1所示（按發表年份由近到遠排列），其中包括每個研究的第一作者、發表年份、受試者納入標準、干預措施、試驗組/對照組例數、療效評估時間等。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 成本-效果評價

2.3.1 成本阿達木單抗給藥方案：1 支/次，每2 周1 次；英夫利昔單抗給藥方案：1 支/次，第0、2、6 周以及之后每8 周1 次；烏司奴單抗給藥方案：1 支/次，第0、4 周及以后每12 周1 次；司庫奇尤單抗給藥方案：1 支/次，0、1、2、3、4 每周1 次，隨后每4 周一次，或同樣的給藥周期，2 支/次；依奇珠單抗：1 支/次，每2 周1 次；1 支/次，每4 周1次。生物制劑存在著誘導給藥，因此將第1年稱為誘導年（52 周），第2年為維持年（52 周）。各個方案的成本見表2。

表2 成本列表

2.3.2 英夫利昔單抗的成本-效果納入4 項RCT 以分析英夫利昔單抗在10 周時的療效[15-18]，4 項RCT的劑量為每次5 mg/kg[15-18]（圖3），兩項RCT 的劑量為每次3 mg/kg[15,18]（圖4）；給藥頻率均為0、2、6 周，隨后每8 周維持治療。全國18 歲及以上成年男性和女性的平均體重分別為69.6 kg 和59.0 kg，按照平均體重64.3 kg 計算英夫利昔單抗的使用量。英夫利昔單抗的規格是100 mg/瓶，成本計算中，使用量按瓶取整，即每100 mg 剩余部分的成本被認為是全部100 mg 劑量的費用。劑量為每次5 mg/kg 的增量效果為78.8%，各試驗間異質性較低（I2=20%），ICER 為315.62 元；劑量為每次3 mg/kg 的增量效果為67.9%，各試驗間異質性低（I2=0），ICER 為354.66元。見表3。

表3 英夫利昔單抗的成本-效果

圖3 英夫利昔單抗5 mg/kg

圖4 英夫利昔單抗3 mg/kg

2.3.3 阿達木單抗的成本-效果納入4 項RCT 以評估阿達木單抗的療效[11-14]，患者在第0 周給予80 mg皮下注射，第1～15 周每2 周給予40 mg 皮下注射。其中3 項RCT 中均分析了16 周時療效[12-14]（圖5）。16 周療程的增量效果為64.2%，各試驗間異質性較低（I2=29%），產生PASI-75 應答的ICER 為200.93元；1 項RCT[11]中分析了12 周時療效，增量效果為49.0%，ICER 為210.61 元。見表4。

表4 阿達木單抗的成本-效果

圖5 阿達木單抗16 周

2.3.4 烏司奴單抗的成本-效果納入5 項RCT 以分析烏司奴單抗在12 周時的療效[19-23]。5 項RCT[19-23]使用劑量為45 mg，在0、4 周給藥（圖6）。3 項RCT[19,21-22]使用劑量均為90 mg，在0、4 周給藥（圖7）。45 mg 劑量時，增量療效為64.0%，各試驗間異質性較低（I2=32%），ICER 為134.94 元；90 mg劑量時，增量療效為69.7%，研究之間的異質性較高（I2=82%），ICER 為210.63 元。見表5。

表5 烏司奴單抗的成本-效果

圖6 烏司奴單抗45 mg

圖7 烏司奴單抗90 mg

2.3.5 司庫奇尤單抗的成本-效果納入5 項RCT 以分析司庫奇尤單抗在12 周時的療效[24-28]（圖8～9）。對照試驗使用劑量分別為150 mg 和300 mg，0、1、2、3、4 每周1 次給藥，隨后每4 周一次。150 mg劑量時，增量療效為68.7%，研究之間的異質性較高（I2=85%），ICER 為121.04 元；300 mg 劑量時，增量療效為82.0%，研究之間的異質性較高（I2=95%），ICER 為202.8 元。見表6。

表6 司庫奇尤單抗的成本-效果

圖8 司庫奇尤單抗300 mg

圖9 司庫奇尤單抗150 mg

2.3.6 依奇珠單抗的成本效果納入3 項RCT 以分析依奇珠單抗在12 周時的療效[29-30]（圖10～11）。實施方案均以160 mg 為起始劑量，給藥頻率分為80 mg/次，每2 周一次和80 mg/次，每4 周一次。給藥頻率為每2 周一次時，增量療效為83%，各試驗間異質性較低I2是40%，ICER 為117.4 元；給藥頻率為每4 周一次時，增量療效為77.2%，各試驗間異質性低I2是0，ICER 為78.89 元。見表7。

表7 依奇珠尤單抗的成本-效果

圖10 依奇珠單抗Q2W

圖11 依奇珠單抗Q4W

2.3.7 各方案ICER 比較以PASI-75 為效果指標，依奇珠單抗從160 mg 起始劑量，隨后每2 周一次80 mg 的效果最高，為83%。成本-效果分析結果表明，依奇珠單抗160 mg 起始劑量，隨后每4 周一次80 mg 的ICER 值最低，為78.89 元，即每獲1%的有效率，需支出的金額為78.89 元。ICER 小于WTP值（5 種藥物平均總成本為12 344.16 元），提示依奇珠單抗具有一定的成本-效果優勢。見表8。

表8 各方案ICER 比較

2.4 敏感性分析

采用單因素敏感性分析，在藥品價格下降10%的情況下，分別計算ΔC'/ΔE。結果顯示，依奇珠單抗組的成本-效果比均低于其他組，經濟學分析結果具有穩健性。見表9。

表9 敏感性分析（藥品價格下降10%）

2.5 發表偏倚

從PASI-75 的漏斗圖上看，大部分研究散點位于漏斗圖上方，偏向分布，提示存在一定的發表偏倚，且有部分散點位于漏斗圖底部，說明受一定的小樣本效應的影響（圖12～20）。

圖12 英夫利昔單抗5 mg/kg

圖13 英夫利昔單抗3 mg/kg

圖14 阿達木單抗16 周

圖15 烏司奴單抗45 mg

圖16 烏司奴單抗90 mg

圖17 司庫奇尤單抗150 mg

圖18 司庫奇尤單抗300 mg

圖19 依奇珠單抗Q2W

圖20 依奇珠單抗Q4W

3 討論

本研究以國內藥品價格為治療成本，比較生物制劑治療中重度斑塊型銀屑病患者的成本和效益，彌補相關研究領域的空白。研究表明，國內醫保目錄中用于治療中重度銀屑病生物制劑，在患者短期（PASI-75 應答）管理中，依奇珠單抗（Q4W）具有最佳成本-效果比（CEA），達到PASI-75 的ICER 為78.89 元。依奇珠單抗（Q2W）為第2 位成本-效益比，達到PASI-75 的ICER 為117.40 元。且與其他生物制劑相比，依奇珠單抗療效最高。這項研究有兩個優點：納入該研究的生物制劑是國內最新醫保目錄內批準用于中重度斑塊型銀屑病的生物制劑；納入研究的結果來源于中文和英文期刊上刊登的生物制劑和安慰劑的RCT 數據，使用了Meta 分析。本研究存在一定的局限性：1）沒有包含不良反應的成本，主要是因發生不良反應的科學證據較有限。與安慰劑相比，使用生物制劑后一項或多項不良事件的發生風險沒有統計學上的顯著關聯[31]。因此，有理由假設，如果將不良事件的成本包括在內，研究結果不會有實質性的變化。2）未考慮藥物注射等相關費用。這些成本對于阿達木單抗、烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和依奇珠單抗等給藥途徑為皮下注射的生物制劑可忽略不計，但英夫利昔單抗需要在醫院內靜脈注射，因增加了住院護理的成本，英夫利昔單抗的CEA 將升高。此外，也不包括在開始使用生物制劑治療前需要進行疾病篩查（例如實驗室檢查、胸部X 線檢查等）等費用。這些篩選在每種生物制劑中可能是不同的，但非常相似，對研究結果的影響較小。3）本研究所選生物制劑的臨床試驗研究一般持續48～52 周，為獲得生物制劑和安慰劑數據，增加生物制劑之間的可比性，提取的數據均為10～16 周的結局指標，對長期CEA 進行評價，結果可能有所不同。

本研究對納入的RCT 進行了Meta 分析，取得了循證治療方案的臨床療效，有助于更好地了解各治療方案的CEA。藥物的費用可能因國家而異，但療效相同。因此，本研究得到的CEA 適用于成本相似的國家。本研究數據主要基于Ⅲ期臨床試驗，其有效性發生在一定的試驗條件下。在目前成本控制的環境下，研究生物制劑在真實世界中的CEA，可通過使用常規臨床實踐的數據或頭對頭試驗進行CEA 的研究，將更真實地反映生物制劑和常規系統治療的CEA。此外，隨著國內研究數據及資料的積累，應根據國內臨床試驗數據進行藥物經濟學評價。