紅曲對(duì)克拉瑪依地區(qū)少數(shù)民族頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂及炎癥因子的影響

施 洋 陳振東 秦 榮 黨曉玲 張紅英

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作為誘發(fā)心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，目前已被醫(yī)藥工作者重點(diǎn)關(guān)注[1]。該病與血脂異常和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，病變自動(dòng)脈內(nèi)膜起始，伴隨脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣化，最終導(dǎo)致斑塊破裂，形成局部血栓[2]。其中，頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的最主要因素，而有效預(yù)防斑塊形成、積極控制危險(xiǎn)因素成為目前臨床研究的重點(diǎn)方向。

藥物干預(yù)已被公認(rèn)為治療AS 最重要、最常規(guī)的手段之一，而降脂藥物因具有調(diào)整血液中的脂類(lèi)成分，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊等作用受到醫(yī)學(xué)界的推薦[3]。紅曲為我國(guó)歷史悠久的發(fā)酵制品，具有健脾消食、活血化瘀功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有降血脂、降血壓、降血糖、抗炎、抗腫瘤等生物活性[4]。研究表明，紅曲內(nèi)含有洛伐他汀同系混合物，通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶發(fā)揮降脂作用[5]。克拉瑪依地處我國(guó)西北部，少數(shù)民族分布較多，飲食以高糖、高脂、高熱量食物為主，故血脂異常患者較為常見(jiàn)[6]。基于此，本研究就紅曲對(duì)克拉瑪依地區(qū)少數(shù)民族頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂及炎癥因子的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月于新疆克拉瑪依市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的少數(shù)民族頸動(dòng)脈粥樣硬化患者60 例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。觀察組男19 例，女11 例；年齡54～74 歲，平均（62.6±8.2）歲；高脂血癥13 例，高血壓17 例。對(duì)照組男17 例，女13 例；年齡52～75 歲，平均（61.4±7.5）歲；高脂血癥15 例，高血壓19 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）頸動(dòng)脈超聲檢查顯示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥1.0 mm；2）入組前未服用過(guò)調(diào)脂藥物；3）自愿接受本研究且能堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥；4）簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近3 個(gè)月內(nèi)服用利尿劑、β 受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素等可引起繼發(fā)性血脂異常的藥物；2）糖尿病、甲狀腺功能異常、腎病綜合征、惡性腫瘤等疾病；3）發(fā)生過(guò)心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件；4）合并嚴(yán)重肝腎功能損傷。

1.2 試驗(yàn)藥物及試劑

紅曲飲片（杭州桐君堂醫(yī)藥藥材有限公司中藥飲片廠，批號(hào)：211101，規(guī)格：6 g/袋）；阿托伐他汀鈣片（浙江樂(lè)普制藥科技有限公司，批號(hào)：201903615B，規(guī)格：20 mg/片）；人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）檢測(cè)試劑盒，上海愛(ài)必信生物科技有限公司，貨號(hào)：abs510006，規(guī)格：96T；人白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）檢測(cè)試劑盒，上海愛(ài)必信生物科技有限公司，貨號(hào)：abs551101，規(guī)格：96T；人白細(xì)胞介素-8（IL-8）檢測(cè)試劑盒，上海愛(ài)必信生物科技有限公司，貨號(hào)：abs551805，規(guī)格：96T。

1.3 治療方法

觀察組給予紅曲飲片，1 袋/次，2 次/d，飯后于150 ml 溫開(kāi)水浸泡20 min 待完全溶解后服用，連續(xù)服用6 個(gè)月；對(duì)照組予以阿托伐他汀鈣片，20 mg/次，1 次/d，口服，連續(xù)服用6 個(gè)月。

治療期間避免服用影響血脂代謝的藥物及保健品，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)不作特殊要求，每隔1 個(gè)月電話(huà)隨訪(fǎng)入組患者的用藥情況。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者分別在治療前和治療后晨起采集空腹肘靜脈血，于COBAS C701 型全自動(dòng)生化分析儀（德國(guó)羅氏公司）檢測(cè)血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C））和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作步驟測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（意大利百勝醫(yī)療公司）行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）檢查，具體操作如下：患者取仰臥位，探頭置于頸總動(dòng)脈距離分叉處約1 cm，于心室舒張期保存圖像，測(cè)量頸動(dòng)脈管腔內(nèi)膜與中層外膜之間的距離即為該心動(dòng)周期內(nèi)的IMT。連續(xù)測(cè)量3 個(gè)心動(dòng)周期同側(cè)IMT 并取平均值作為實(shí)際測(cè)量值。并記錄治療期間患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo)

治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C 較治療前顯著降低（P＜0.05），HDL-C 水平顯著升高（P＜0.05），與對(duì)照組相比，觀察組HDL-C 升高程度更顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L,±s)

表1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 TC TG LDL-C HDL-C治療前 7.01±0.68 3.19±0.62 4.67±0.85 0.83±0.15對(duì)照組 30 治療后 5.79±0.63a 1.95±0.75a 3.52±0.74a 1.18±0.40a治療前 6.94±0.77 3.23±0.59 4.88±0.91 0.81±0.18觀察組 30 治療后 5.62±0.73a 2.04±0.69a 3.74±0.78a 1.40±0.34ab

2.2 炎癥因子

治療前，觀察組和對(duì)照組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8 水平較治療前明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 hs-CRP(mg/L)TNF-α(ng/ml)IL-1β(pg/ml)治療前 4.69±0.55 1.24±0.18 5.90±0.82 對(duì)照組 30 治療后 2.07±0.57a 0.80±0.09a 4.10±0.71a 治療前 4.61±0.58 1.26±0.20 5.88±0.73 觀察組 30 治療后 2.13±0.61a 0.82±0.11a 4.05±0.66a IL-6(pg/ml)IL-8(μg/L)5.69±0.60 17.19±2.37 3.18±0.54a 11.65±2.48a 5.75±0.68 16.71±2.123.31±0.51a 11.44±2.53a

2.3 IMT

治療前兩組患者IMT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT 較治療前顯著改善，相較于對(duì)照組，觀察組IMT 減小程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后IMT 值比較(mm,±s)

表3 兩組患者治療前后IMT 值比較(mm,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 IMT(mm)治療前 1.41±0.36對(duì)照組 30 治療后 1.05±0.34a治療前 1.37±0.38觀察組 30 治療后 0.87±0.33ab

2.4 藥物不良反應(yīng)

兩組患者服用相應(yīng)藥物治療期間，經(jīng)隨訪(fǎng)得知，均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，治療6 個(gè)月后復(fù)查肝、腎功能均未出現(xiàn)異常。由于HMG-CoA 還原酶抑制劑類(lèi)藥物具有肌肉損傷的不良反應(yīng)，故于治療后對(duì)兩組患者均進(jìn)行生化全項(xiàng)檢查，結(jié)果未見(jiàn)異常，患者也未訴用藥期間出現(xiàn)肌肉酸痛等不適癥狀。觀察組在治療期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)5 例，其中3 例為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹脹、惡心及胃部不適；2 例為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈、頭痛。對(duì)照組在治療期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)8 例，其中5 例為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹脹、噯氣及腹痛；2 例為皮膚及附屬物反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢；1 例為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率16.67%（5/30）低于對(duì)照組26.67%（8/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

AS 主要累及體循環(huán)系統(tǒng)的大型肌彈力型動(dòng)脈和中型肌彈力型動(dòng)脈，病變分布以心、腦、腎等重要器官為主。該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，根據(jù)不同角度有多種學(xué)說(shuō)闡釋?zhuān)ㄖ|(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、血小板聚集和血栓形成假說(shuō)、炎性學(xué)說(shuō)和氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等[7]。AS 病變發(fā)展過(guò)程經(jīng)歷6 個(gè)階段，Ⅰ期為脂質(zhì)點(diǎn)期，動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)小黃點(diǎn)；Ⅱ期為脂質(zhì)條紋期，內(nèi)膜可見(jiàn)黃色條紋并含有脂滴；Ⅲ期為斑塊前期，內(nèi)膜和中膜平滑肌層之間形成脂核；Ⅳ期為粥樣斑塊期，脂質(zhì)池形成，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破壞，動(dòng)脈壁變形；Ⅴ期為纖維粥樣斑塊期，斑塊突入管腔并造成破壞，纖維結(jié)締組織增生、變性、壞死；Ⅵ期為復(fù)合病變期，纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化，附壁血栓形成[8]。血栓脫落導(dǎo)致血管阻塞，誘發(fā)器官缺血壞死，從而影響機(jī)體正常功能。

血脂代謝異常涉及TC、TG、LDL-C 的升高伴或不伴有HDL-C 的降低。AS 是一個(gè)受多因素影響的復(fù)雜病理過(guò)程，包括機(jī)械性、化學(xué)性、生物性等因素，其中血脂異常占重要地位。長(zhǎng)期高脂血癥環(huán)境下，血液中的LDL-C 被氧化修飾成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），促使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面特性發(fā)生變化，與AS 形成和發(fā)展密切相關(guān)[9]。與LDL-C作用相反，HDL-C 被證實(shí)具有抗AS 的作用，通過(guò)將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟內(nèi)代謝，減少超氧陰離子生成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的NO 不受破壞[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，紅曲降低TC、TG、LDL-C 水平與阿托伐他汀相當(dāng)，升高HDL-C 程度明顯優(yōu)于阿托伐他汀，提示其調(diào)脂功效強(qiáng)勁，改善血脂代謝異常效果滿(mǎn)意。

超聲IMT 檢查已被廣泛應(yīng)用于臨床診療中，成為頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期敏感指標(biāo)，與AS 嚴(yán)重程度正相關(guān)[11]。IMT 增加預(yù)示著顱內(nèi)動(dòng)脈小血管發(fā)生病變，進(jìn)而影響大腦微循環(huán)，致使腦血流量減少，產(chǎn)生彌漫性低灌注和慢性缺氧，增加腦血流灌注不足發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最終引發(fā)腦卒中[12]。近年來(lái)的研究證實(shí)，IMT 增加不僅與腦血管事件相聯(lián)，與心血管事件的發(fā)生亦有緊密聯(lián)系[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，紅曲可顯著減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化病變，消退斑塊，作用優(yōu)于阿托伐他汀。

大量學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)是AS 的核心環(huán)節(jié)，參與該進(jìn)程的核心通路主要涉及IL-1/TNF-α 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和IL-6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[14]。IL-1β、IL-6 和TNF-α作為炎癥因子，其表達(dá)和釋放可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致斑塊進(jìn)展。hs-CRP 在預(yù)測(cè)未來(lái)血管事件中的作用得到肯定，其鑒別意義與TC 和HDL-C 相似[15]。IL-8是一種強(qiáng)有力的炎癥因子，在AS 斑塊形成、破裂、出血和血栓形成中均發(fā)揮重要作用，對(duì)于臨床預(yù)后評(píng)估具有重要意義[16]。本研究結(jié)果表明，紅曲可顯著降低患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 及IL-8水平，抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)，具有積極的抗炎作用。

綜上所述，紅曲具有降血脂、抗炎、抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其改善HDL-C 及IMT 程度優(yōu)于阿托伐他汀。此外，鑒于紅曲在治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的概率低于阿托伐他汀，且副作用較輕微，故建議嘗試長(zhǎng)期服用紅曲替代阿托伐他汀治療AS 患者，以求收獲臨床滿(mǎn)意效果。