匹伐他汀聯合依折麥布對缺血性腦卒中的臨床療效及血脂與炎癥因子的影響

崔瑩瑩 季春雨 王洪濤

隨著人口老齡化進程加劇，腦卒中的發病率逐年增加，已成為臨床常見疾病。據統計，腦卒中致殘率高達75%，致死率為15%左右，對患者的生命質量造成嚴重影響[1]。急性缺血性腦卒中屬于多發性腦血管疾病，需要在發病初期進行血管再通治療，促進腦組織血供恢復，減少缺血半暗帶，降低致殘率和致死率[2]。目前，溶栓是缺血性腦卒中公認的治療方式，以往臨床多使用阿替普酶，其能增加卒中腦組織能量與血液供應，但由于急性腦卒中可導致患者發生氧化應激反應，單一溶栓治療后患者神經功能恢復效果有限[3]。另外，以往臨床上針對缺血性腦卒中患者多在溶栓后配合阿司匹林進行抗血小板聚集治療，雖然能夠在一定程度上改善患者血脂水平，但單一用藥療效有限。有研究發現，對高脂血癥患者采取匹伐他汀聯合依折麥布治療，能夠有效減輕炎癥反應，調節血脂水平[4-5]，然而該方法是否依然適合缺血性腦卒中患者尚無確切定論。因此，本研究就匹伐他汀聯合依折麥布對缺血性腦卒中的臨床療效及血脂、炎癥因子的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2023年1月盤錦遼油寶石花醫院收治的200 例缺血性腦卒中患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組100 例。觀察組男57 例，女43 例，年齡40～75 歲，平均（51.32±4.15）歲，發病時間為1～4.1 h，平均（2.21±0.34）h，合并基礎疾病（高血壓12 例，高血脂26 例，糖尿病15 例）；對照組男58 例，女42 例，年齡40～75 歲，平均（51.62±4.13）歲，發病時間為0.8～4.2 h，平均（2.16±0.27）h，合并基礎疾病（高血壓15 例，高血脂23 例，糖尿病14 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合急性缺血性腦卒中的診斷標準[6]，具有溶栓治療指征；2）發病時間≤4.5 h；3）初發腦卒中者；4）意識清醒；5）簽署了知情同意書。

排除標準：1）惡性腫瘤、凝血功能障礙、顱腦損傷、免疫功能障礙等嚴重疾病；2）對研究藥物過敏；3）既往有顱內出血史者。

1.3 治療方法

對照組給予降低顱內壓，吸氧，糾正水電解質紊亂，抗血小板聚集，建立靜脈通道與生命體征監測等常規治療。同時應用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，德國，批準文號：S20020034）治療，0.9 mg/kg，最大不超過90 mg，首先在1 min 內將10%的藥物推注至靜脈，之后將剩余藥物溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml 中1 h 內完成靜脈滴注。并在溶栓治療后24 h 口服拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20080078），1 片/次，1 次/d。

觀察組在對照組基礎上采用匹伐他汀聯合依折麥布治療，匹伐他汀鈣片（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20110051）口服，2 mg/次，1 次/d，可根據患者年齡與病情酌情增減藥量，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein,LDL-C）下降不明顯時，可以考慮增加藥量，每天最大用藥量為4 mg；依折麥布片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20171023）口服，10 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.4 觀察指標

1）療效判定標準：應用美國國立衛生研究院卒中量表（neurological deficit scale,NIHSS）對所有患者治療2 周后的神經功能缺損情況進行評價。患者治療后NIHSS 評分降低60%以上，且為3 級以內病殘為治愈；NIHSS 評分降低30%～60%為好轉；NIHSS 評分降低＜30%為無效[7]。治療有效率（%）=（治愈例數+好轉例數）/總例數×100%。2）分別于兩組患者治療前后抽取清晨空腹靜脈血，應用全自動血液分析儀檢測其總膽固醇（cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、LDL-C 水平。3）采用酶聯免疫吸附試驗法檢測兩組患者治療前后血清白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平，檢測步驟嚴格依照試劑盒（上海免疫生物科技有限公司）說明書進行。4）觀察并記錄兩組患者用藥后不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 血脂水平

兩組治療前TC、TG、LDL-C 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組TC、TG、LDL-C水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血脂水平比較(mmol/L,±s)

表2 兩組患者血脂水平比較(mmol/L,±s)

組別 例數TC TG LDL-C治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后對照組 100 5.21±1.37 4.12±1.12 3.41±0.37 2.02±0.25 2.37±0.21 1.63±0.32觀察組 100 5.47±1.25 3.21±0.93 3.44±0.31 1.32±0.31 2.84±0.21 1.28±0.12 t 值 0.555 14.952 0.128 9.957 0.100 23.625 P 值 0.575 0.001 0.879 0.001 0.904 0.001

2.3 炎癥因子水平

兩組治療前TNF-α、IL-1、IL-6 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組TNF-α、IL-1、IL-6 水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

組別 例數TNF-α(pg/ml)IL-1(μg/L)IL-6(pg/ml)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 159.47±18.25 74.21±9.93 36.44±8.31 24.12±3.25 487.84±62.21 185.68±23.12觀察組 100 157.21±15.37 45.12±8.12 35.21±9.17 14.12±3.12 494.37±51.21 87.13±9.52 t 值 0.097 87.971 0.168 44.387 0.086 173.469 P 值 0.907 0.001 0.845 0.001 0.917 0.001

2.4 不良反應

兩組均無嚴重不良反應發生，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

3 討論

缺血性腦卒中主要是由腦部血液供應障礙導致的局部腦組織軟化和壞死，約占腦卒中發病率的80%以上，由血脂異常導致的動脈粥樣硬化被認為是缺血性腦卒中的基礎病因[8]。隨著研究的不斷深入，越來越多學者發現動脈粥樣硬化屬于炎癥疾病的一種，內皮細胞局限性損傷是動脈粥樣硬化形成的主要原因[9]，局部和全身性炎癥反應和氧化應激反應在動脈粥樣硬化發生和發展中起著重要作用[10-11]。以往臨床上對于缺血性腦卒中多采取改善微循環、清除氧自由基以及抗血小板聚集等常規治療方式，但治療效果有限，患者的神經損傷程度依然較高，致死率和致殘率也較高。

他汀類藥物作為抗炎、調脂及穩定斑塊的藥物深受臨床學者認可，具有較強的降膽固醇作用，同時還具有一定抗動脈粥樣硬化與抗炎效果，因此也被作為治療和預防缺血性腦卒中藥物[12]。目前，常用他汀類藥物包括辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等，可以降低血脂，穩定動脈粥樣硬化斑塊，起到治療以及預防缺血性腦卒中的作用。匹伐他汀作為新型他汀類藥物，被臨床稱為“超級他汀類藥物”，對于降低TC、TG 等方面具有顯著療效[13]。而依折麥布作為新型膽固醇吸收抑制劑，對于相關谷甾醇和腸道膽固醇的吸收具有較高選擇性，能夠清除血液中的大量膽固醇[14]。因而可以和他汀類藥物起到協同作用，協助降低機體血脂水平。

本研究結果表明，匹伐他汀聯合依折麥布可提升缺血性腦卒中的臨床療效。以往臨床上對于動脈粥樣硬化病變導致的缺血性腦卒中有血栓形成學說與血小板聚集學說。有學者發現，缺血性腦卒中發生的基本機制是局部凝血功能亢進，待血栓形成后導致血小板活化因子增多，促進血小板聚集，導致患者局部凝血功能異常，進而發生腦卒中[15]。因此，降血脂治療成為缺血性腦卒中后續治療的關鍵內容，可通過抑制血小板聚集，降低血脂水平，促進患者神經功能恢復。而采用匹伐他汀聯合依折麥布治療后，可顯著降低血脂水平，進一步提升缺血性腦卒中的治療效果。究其原因在于匹伐他汀和依折麥布可通過作用于不同靶點，抑制腸道吸收及肝臟合成膽固醇，從而協同降低機體血脂水平，提高臨床療效。龍發青等[16]的研究表明，采用阿托伐他汀聯合依折麥布治療缺血性腦卒中效果更優，可有效降低患者血脂水平，改善預后，與本研究結果相似。

本研究中，治療后兩組TC、TG、LDL-C 水平降低，且觀察組低于對照組。提示匹伐他汀聯合依折麥布能夠有效降低患者機體血脂水平。因為匹伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hy-droxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA）還原酶抑制劑，是目前國際上報道的降血脂效果最好的藥物之一，可通過抑制HMG-CoA 還原酶阻止膽固醇在肝臟合成，進而改善血脂水平[17]。依折麥布作為選擇性膽固醇吸收抑制劑，可與腸黏膜上膽固醇轉運蛋白特異性結合，通過降低該蛋白活性，能夠降低腸道對膽固醇的吸收，加速脂蛋白代謝，減少血清膽固醇水平[18]。因此兩者聯合使用能夠明顯改善患者血脂水平。

臨床研究發現，動脈粥樣硬化也是脂質沉淀的主要過程，在這一過程中，患者血管會出現慢性炎癥反應，這種轉變也是腦卒中不可忽視的病理生理機制[19]。TNF-α 被公認為是導致急性損傷的炎癥因子，IL-6、IL-1 是白細胞介素家族成員，也是重要的促炎因子。本研究中，治療后觀察組IL-6、IL-1、TNF-α低于對照組，提示在常規治療基礎上采用匹伐他汀聯合依折麥布治療可進一步減輕患者機體炎癥反應。匹伐他汀作為他汀類降脂藥物，可抑制內源性膽固醇合成，穩定甚至逆轉粥樣斑塊，改善動脈粥樣硬化發展過程。依折麥布可阻斷膽固醇吸收，直接起到降脂效果，而且不直接作用于患者肝臟系統，與他汀類藥物聯合應用后不會產生交互作用，在延緩患者動脈粥樣硬化發展同時可減輕應激反應，降低機體炎癥因子水平。另外研究發現，匹伐他汀能降低炎癥因子水平[20]。國外研究發現，匹伐他汀聯合依折麥布相比單一藥物治療患者血脂水平顯著下降，且具有抗炎效果，可穩定頸動脈易損斑塊，與本研究結果相符[21]。但本研究中的對照組選取的是常規阿司匹林治療，并沒有進行兩者單一治療研究，可能存在一定局限性，因此還需在后續研究中增加樣本量和分組進行深入研究。

本研究結果顯示，兩組患者均無嚴重不良反應發生，不良反應發生率比較差異無統計學意義。因為依折麥布屬于選擇性膽固醇吸收抑制劑，可通過抑制膽固醇在腸道的吸收調節血脂，而且依折麥布不會通過細胞色素P450 酶代謝，與其他藥物之間產生的相互作用較少，安全性較高[22]。其與他汀類藥物聯合應用，兩者所作用的靶點不同，能夠在進一步降低血脂水平基礎上，不增加患者不良反應。

綜上所述，對缺血性腦卒中患者進行匹伐他汀與依折麥布聯用治療效果較好，可有效改善患者血脂水平和炎癥反應，且不良反應少。