地諾孕素不同給藥時間對經腹腔鏡術治療卵巢巧克力囊腫的療效及復發情況的影響

侯宇飛 卜范玉

子宮內膜異位癥是指子宮內膜組織在子宮內膜以外的部位出現生長、浸潤，且出現類似月經的周期樣出血現象，典型臨床表現為慢性盆腔疼痛，同時也是引起女性不育的重要原因。數據顯示，普通人群中子宮內膜異位癥的患病率為2%～10%，而不育人群的患病率高達50%[1-2]。典型情況下，陳舊性血液聚集在囊內形成咖啡色黏稠液體，似巧克力，即稱為卵巢巧克力囊腫，其會嚴重影響中青年女性的健康及正常生活[3-4]。巧克力囊腫是一種卵巢囊腫，其本身并不是卵巢的囊性腫瘤，稱為卵巢贅生性囊腫，來自外來的組織和細胞。目前，卵巢巧克力囊腫的治療措施主要包括手術、藥物治療等，多需根據患者實際情況進行選擇，而臨床實踐發現，目前單純手術治療具有復發率高、治愈率低的缺點，若能再輔以藥物治療則有助于提高療效[5]。地諾孕素是2019年國內批準上市的新一代孕激素，具有孕酮衍生物及19-去甲睪酮特性，有助于減輕子宮內膜異位癥患者的疼痛程度[6]，然而目前針對該藥與外科手術聯合應用的時機方面尚存在一定爭議。本研究就地諾孕素不同給藥時間對經腹腔鏡術治療卵巢巧克力囊腫的療效及復發情況的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2022年1月于遼寧省健康產業集團阜新礦總醫院接受腹腔鏡手術治療的90 例卵巢巧克力囊腫患者為研究對象，按照治療時機不同分為A 組和B 組，各40 例。兩組患者年齡、體重指數、囊腫直徑、不孕年限比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

組別 例數年齡(歲)體重指數(kg/m2)囊腫直徑(cm)不孕年限(年)A 組50 32.65±4.11 22.35±3.15 6.23±1.56 3.01±0.26 B 組40 32.86±3.98 22.15±2.98 6.31±1.71 2.98±0.36 t 值 0.244 0.307 0.232 0.480 P 值 0.808 0.760 0.817 0.632

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）均經陰道超聲等檢查確診為卵巢巧克力囊腫并接受腹腔鏡手術治療；2）臨床資料齊全，患者病史明確；3）年齡20～40 歲；4）簽署了知情同意書。

排除標準：1）術前半年內服用過激素類藥物；2）精神疾病史或意識障礙性疾病，無法有效配合研究；3）嚴重肝腎功能障礙；4）既往卵巢手術；5）惡性病變；6）無生育需求；7）自身免疫系統疾病；8）輸卵管不通暢或配偶精液異常。

1.3 治療方法

兩組患者均接受腹腔鏡下卵巢巧克力囊腫剝離術，手術時機為月經后7 d，患者取頭低臀高位，氣管插管行全身麻醉后，于患者臍上3 cm 處做切口，置入腹腔鏡并建立人口氣腹環境，壓力控制在12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右，于患者右側腹麥氏點做切口作為穿刺點。首先使用腹腔鏡對患者盆腔、卵巢情況進行探查，明確卵巢與囊腫粘連情況后，對無血管粘連處進行鈍性分離，對存在血管粘連的部位分離后進行電凝止血，最后游離卵巢和囊腫，刺破囊腫并吸出囊腫內液體，使用0.9%氯化鈉注射液沖洗干凈后將囊腫剝離，逐層縫合切口。

A 組患者在術前月經來潮第2 天時服用地諾孕素片（Bayer Weimar Gmbh &Co KG，德國，注冊證號：H20180090，規格：2 mg/片），1 片/次，1 次/d，連續服用3 d。B 組患者則在術后第1 次月經來潮的第2 天開始服藥，用法用量與A 組一致。

1.4 觀察指標

1）性激素指標：采集患者肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。2）卵巢儲備功能：采用飛利浦Philips HD 6 型彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者竇卵泡數和卵巢體積。3）基質血流指標：采用飛利浦Philips HD 6 型彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，將陰道探頭置于子宮頸兩側，與宮頸長軸呈45°角，縱向掃描探查，探頭頻率為3.5 mHz，獲得正常血流圖像后，選取3 個形態一致的穩定子宮動脈血流圖譜，計算舒張末期最低血流速度（EDV）、收縮期最高血流速度(（PSV）以及阻力指數（RI），取其平均值。4）比較兩組患者術后1年的自然妊娠率、復發率及妊娠間隔時間。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性激素指標

術前兩組患者血清FSH、LH 以及E2水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后6 個月時，兩組患者FSH、LH、E2水平降低，且A 組低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術前及術后6 個月時性激素指標比較(±s)

表2 兩組患者術前及術后6 個月時性激素指標比較(±s)

FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pmol/L)組別 例數術前 術后6 個月 術前 術后6 個月 術前 術后6 個月A 組 50 6.21±1.23 4.51±1.63 6.71±1.51 4.15±1.51 166.56±20.15 120.98±15.41 B 組 40 6.19±1.32 5.95±1.55 6.98±1.63 5.41±1.63 166.65±21.56 148.55±18.56 t 值 0.074 4.256 0.090 3.797 0.474 2.913 P 值 0.941 ＜0.001 0.928 ＜0.001 0.637 0.005

2.2 卵巢儲備功能

術前兩組患者竇卵泡數和卵巢體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后6 個月時，A 組患者竇卵泡數和卵巢體積高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術前及術后6 個月時卵巢儲備功能比較(±s)

表3 兩組患者術前及術后6 個月時卵巢儲備功能比較(±s)

組別 例數竇卵泡(個)卵巢體積(cm3)術前 術后6 個月 術前 術后6 個月A 組 50 9.41±2.12 7.56±2.11 20.86±4.51 12.69±3.69 B 組 40 9.39±2.51 6.13±2.08 19.98±5.13 10.56±3.09 t 值 0.041 3.215 0.865 2.921 P 值 0.967 0.002 0.389 0.004

2.3 基質血流指標

術前兩組患者EDV、PSV 以及RI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后6 個月時A 組患者EDV和PSV 明顯高于B 組（P＜0.05），兩組患者RI 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者術前及術后6 個月時基質血流指標比較(±s)

表4 兩組患者術前及術后6 個月時基質血流指標比較(±s)

組別 例數EDV(cm/s)PSV(cm/s)RI術前 術后6 個月術前 術后6 個月術前 術后6 個月A 組 50 3.63±0.51 4.36±0.51 12.12±1.63 15.85±1.55 0.61±0.12 0.68±0.15 B 組 40 3.56±0.68 3.98±0.46 12.34±1.81 14.63±1.26 0.59±0.16 0.69±0.14 t 值 0.558 3.667 0.606 4.025 0.678 0.324 P 值 0.578 ＜0.001 0.546 ＜0.001 0.500 0.747

2.4 自然妊娠率、復發率及妊娠間隔時間

術后1年，A 組患者自然妊娠率高于B 組，復發率低于B 組，妊娠間隔時間短于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者自然妊娠率、復發率及妊娠間隔時間比較

3 討論

子宮內膜異位癥是具有活性的子宮內膜組織出現在子宮內膜之外部位所誘發疾病的統稱，近年來其發病率呈顯著升高趨勢，因位置不同可能產生的危險度也不同，部分子宮內膜異位癥妊娠患者可能會發生嚴重的妊娠風險。報道顯示，25%～50%不孕癥與子宮內膜異位癥相關[7]。目前，針對子宮內膜異位癥誘發不孕的相關研究較多，多數研究指出，子宮內膜異位癥患者的異位病灶會分泌前列腺素，而前列腺素水平升高會影響輸卵管蠕動，使輸卵管傘端的拾卵過程被打斷，最終引起盆腔粘連，增加患者不孕概率[8]。卵巢巧克力囊腫是子宮內膜異位癥中常見的疾病類型，占子宮內膜異位癥的17%～44%，也是導致育齡女性不孕的重要原因之一[9]。巧克力囊腫的存在會導致卵泡發育不良，最終降低胚胎質量，因而建議對有生育意愿的巧克力囊腫患者需進行積極治療[10]。

地諾孕素屬于人工研制的第四代孕激素，已有數據證實該藥具有高度選擇性，能夠與孕激素受體高度結合，并產生一定的雌激素抑制效果。此外該藥物具有一定抑制子宮內膜增生的作用，從而緩解子宮內膜異位癥導致的陰道不規則出血、腹痛等，已廣泛應用于子宮內膜異位癥的治療中。但目前臨床上針對該藥聯合外科手術的用藥時機仍存在一定爭議。黃婷等[11]通過一項Meta 分析得出：在子宮內膜異位癥術后采用地諾孕素治療能有效預防復發，且疼痛緩解效果更優，但陰道出血和頭痛發生風險較高；有學者認為在術前給藥也能有效降低術后復發率[12]。

本研究結果顯示，術前服用地諾孕素的A 組患者在術后6 個月時FSH、LH、E2水平均低于術后服藥的B 組患者，且A 組患者的竇卵泡數和卵巢體積均高于B 組患者。腹腔鏡手術用于剝離卵巢巧克力囊腫中效果肯定，有助于改善患者的盆腔環境，目前已逐漸成為卵巢巧克力囊腫患者的首選術式。然而后續的臨床實踐也指出，卵巢巧克力囊腫具有明顯的侵襲性，單純手術剝離常因剝離不完全導致術后易復發，此外術中電凝止血的方式也會對卵巢儲備功能造成不利影響，因而藥物聯合對改善患者預后具有重要意義。本研究選擇的FSH、LH 以及E2是反映個體卵巢儲備功能的重要指標，FSH 具有促進卵巢發育、成熟的作用，LH 能夠協同FSH 促進卵巢成熟和排卵，而FSH 和LH 水平異常升高往往出現在卵巢功能低下或卵巢功能早衰的患者中，E2多由卵泡分泌，其水平與卵巢功能顯著相關[13-14]。本研究中，術后6 個月時A 組患者竇卵泡數和卵巢體積高于B 組。分析其原因如下：與正常子宮內膜比較，異位內膜組織中的雌激素受體α 和β（ERα 和ERβ）水平顯著升高，而地諾孕素可以通過抑制ERα 和ERβ 基因轉錄，進而影響ERα 和ERβ 水平，起到阻止異位細胞遷移和侵襲的效果，最終發揮良好的治療作用。

文中進一步比較了兩組患者術后隨訪時基質血流指標的差異，結果顯示術后6 個月時A 組EDV 和PSV 均明顯高于B 組。基質血流指標同樣是評估腹腔鏡下卵巢巧克力囊腫剝離術效果的重要指標，已有研究證實，在剝離巧克力囊腫過程中，一般會發生出血，對患者卵巢局部血管造成損傷，而電凝止血又會加重卵巢血管和周圍組織的損傷，誘發微循環障礙，這些均不利于患者術后卵巢功能的恢復[15]。而地諾孕素是一種高選擇性孕激素受體激動劑，能夠對促性腺激素進行調節，從而調控孕激素的合成和釋放，影響性器官的生長發育[16-18]。本研究于術前應用地諾孕素，有助于抑制患者術后新生血管形成，從而起到縮小病灶、緩解局部炎癥反應的效果，加速康復進程。

本研究中，A 組患者自然妊娠率明顯高于B 組，妊娠間隔時間顯著短于B 組，出現上述現象的原因也與地諾孕素術前用藥有助于及早抑制下丘腦-垂體-卵巢軸系統，降低血清雌激素水平，從而通過抑制排卵改善子宮內膜異位癥患者臨床癥狀有關；另一方面也與術前給藥可以使患者機體處于“預手術”狀態，最終提高手術效果，降低術后復發率有關。

綜上所述，卵巢巧克力腫瘤行腹腔鏡手術患者術前給予地諾孕素有助于改善其卵巢儲備功能、性激素指標及基質血流指標，同時遠期隨訪在提高患者自然妊娠率、縮短妊娠間隔時間方面具有積極意義。本文通過長期地隨訪觀察效果較為明顯，但抽取的樣本為一個醫院樣本，沒有進行多中心研究進一步探究本研究方案的有效性，因此需要后續進行深入研究。