肝素結合蛋白、降鈣素原對兒童嚴重膿毒癥的早期診斷價值

徐蘭蘭，馮曉斌

（江南大學附屬兒童醫院檢驗科，江蘇 無錫 214000）

感染性疾病是兒科臨床的常見病、多發病，當機體對感染的反應超出了自身抗感染的動態平衡時，就有可能發生膿毒癥。全球每年有300 萬5 歲以下兒童死于感染相關疾病，其中膿毒癥是最為重要的原因[1]。嚴重膿毒癥患兒的病死率很高，但多數患兒初次就診時并未表現出膿毒癥的相關癥狀，隨著病情進展，其病情可在入院24 h 內迅速惡化，對患兒的生命安全構成嚴重威脅[2]。臨床醫生若能對兒童嚴重膿毒癥做到早期識別，并及時進行救治，會大大改善患兒的預后，降低膿毒癥的致死率。有研究發現，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）等指標能輔助早期判斷重癥感染患者的病情[3-6]。但重癥感染患兒因其有異質性，因此使用上述指標識別重癥的效能不高。肝素結合蛋白（Heparin-Binding Protein，HBP）是近年來新發現的一種感染早期診斷指標，其儲備在正常人體的中性粒細胞中，當中性粒細胞對體內的異物產生反應時HBP 即可被釋放，這種機理可使HBP成為感染性疾病診斷的早期生物標志物[7]。目前臨床上對膿毒癥生物標志物的研究主要集中在成人，在兒童中的研究有限。本研究通過回顧性觀察不同感染患兒HBP、PCT、CRP、FIB 水平的差異，旨在探討HBP、PCT 對兒童嚴重膿毒癥的早期診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本研究收集2022 年1 月至2023 年6 月江蘇省無錫市兒童醫院病房因感染收治入院的患兒作為研究對象，按照納入及排除標準進行篩選，最終共納入患兒176 例，其中男性100 例，女性76 例，年齡0 ～9 歲。本研究通過了江蘇省無錫市兒童醫院倫理委員會的批準。納入標準：（1）年齡0 ～18 歲；（2）患兒家長同意參與本次研究。排除標準：（1）臨床數據不全；（2）住院時間＜24 h ；（3）出院時診斷未明確。根據患兒病情的嚴重程度分為嚴重膿毒癥組（32 例）、膿毒癥組（69 例）和非膿毒癥組（75 例）。非膿毒癥組：有感染癥狀，但不滿足《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015 版）》[8]中關于兒童膿毒癥的診斷標準；膿毒癥組：滿足2015 版專家共識中關于兒童膿毒癥的診斷標準，但不滿足嚴重膿毒癥或膿毒癥休克的診斷標準；（3）嚴重膿毒癥組：滿足2015 版專家共識中關于嚴重膿毒癥或膿毒癥休克的診斷標準。三組患兒的性別構成及年齡分布相比差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 三組患兒性別構成及年齡分布的對比

1.2 方法

收集所有患兒入院后24 h 內的靜脈血，分別按照標準操作流程（SOP）進行HBP、PCT、CRP、FIB檢測，檢測所用儀器型號分別為JS3000（杭州中翰盛泰）、NRM411-S7（南京諾爾曼）、BC-7500CRP（深圳邁瑞）、ACL TOP（美國IL），所用配套試劑均為儀器原裝配套試劑。

1.3 觀察指標

比較三組患兒入院時的HBP、PCT、CRP、FIB水平。分析HBP、PCT、CRP、FIB 單獨及聯合檢測對兒童嚴重膿毒癥的診斷價值。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料先進行正態性檢驗，符合正態分布的采用方差分析，以均數± 標準差（±s）表示，非正態分布的以四分位數M（P25～P75）表示，多組間比較用Kruskal-Wallis H 檢驗，兩組間比較用Mann-Whitney U 檢驗；采用Logistic 回歸模型建立聯合診斷模型，通過受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標對兒童嚴重膿毒癥的預測價值，計算約登指數（Youden index），確定最佳截 斷值（Cut-off value），P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒入院時HBP、PCT、CRP、FIB 水平的比較

三組患兒入院時的HBP、PCT、CRP、FIB 水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），其中嚴重膿毒癥組和膿毒癥組的HBP、CRP、FIB 水平均顯著高于非膿毒癥組（P＜0.05），嚴重膿毒癥組的HBP、PCT、FIB 水平均顯著高于膿毒癥組（P＜0.05），嚴重膿毒癥組的PCT 水平顯著高于非膿毒癥組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 三組患兒入院時HBP、PCT、CRP、FIB 水平的比較[P50（P25，P75）]

2.2 二元Logistic 回歸模型的構建

將非膿毒癥組和膿毒癥組視為普通組，將HBP、PCT、CRP、FIB 全部納入二元Logistic 回歸模型中，通過向前步進法篩選對兒童嚴重膿毒癥診斷有意義的指標，結果發現只有HBP、PCT 對兒童嚴重膿毒癥的診斷意義重大。重新將HBP、PCT 納入回歸模型，構建兒童嚴重膿毒癥的預測模型，構建的回歸方程為：LogitP=-9.994+0.063X1+1.444X2，此模型的準確預測率為97.7%。

2.3 HBP、PCT、CRP、FIB 單項指標及HBP 聯合PCT 檢測對兒童嚴重膿毒癥的診斷價值

將非膿毒癥組和膿毒癥組視為普通組，繪制HBP、PCT、CRP、FIB 單 項 指 標 及HBP 聯 合PCT檢測對兒童嚴重膿毒癥診斷價值的ROC 曲線，見圖1，其統計結果見表3。根據統計表可知，單項指標中HBP 對兒童嚴重膿毒癥的診斷價值最高，曲線下面積（AUC）為0.942，其靈敏度為90.6%，特異度為89.6%，最佳截斷值為100.13 ng/mL；在所有指標中，HBP、PCT 聯合檢測診斷嚴重膿毒癥的AUC 最高，為0.988，其靈敏度為93.8%，特異度為99.3%。

圖1 HBP、PCT、CRP、FIB 單項指標及HBP 聯合PCT 檢測對兒童嚴重膿毒癥診斷價值的ROC 曲線

表3 HBP、PCT、CRP、FIB 單項指標及HBP 聯合PCT 檢測對兒童嚴重膿毒癥的診斷價值

3 討論

兒童因其各器官尚未發育成熟，對疾病的抵抗力弱，因此一旦發生嚴重膿毒癥就會導致其死亡率大大增加。2016 年國內的一項前瞻性研究[9]表明，嚴重膿毒癥患兒的死亡率可達18.8%。大約四分之一的嚴重膿毒癥患兒在入院時未表現出器官功能異常，但隨著病情進展，膿毒癥的典型體征會迅速出現，病情進展十分迅速[10]。對于嚴重膿毒癥，臨床醫生若能在早期給予積極的預防性治療，可極大地改善患兒的預后，但如何能在早期準確識別嚴重膿毒癥，是兒科醫生經常面臨的難題[11]。中性粒細胞作為機體抵抗外源性入侵的先頭部隊，通常在感染的早期即可作出反應，而HBP 是中性粒細胞中的現成儲備物[12]，在中性粒細胞受到外界刺激時，89% 的HBP 可以通過外泌的形式極速釋放到血液中[13]，這一特性為HBP 對感染性疾病的早期診斷奠定了基礎。本研究發現，嚴重膿毒癥、膿毒癥和非膿毒癥三組患兒的HBP、PCT、CRP、FIB 水平均有顯著差異，進一步進行分析顯示，嚴重膿毒癥組的HBP、PCT、FIB 均顯著高于膿毒癥組和非膿毒癥組，這與鄧俊超等[14]的研究相比，其中HBP、PCT 結果符合。本研究中嚴重膿毒癥組和膿毒癥的CRP 水平組間比較差異無顯著性，這可能是因為CRP 在患兒膿毒癥期間即可達到很高的水平，進展至嚴重膿毒癥時CRP 已無升高空間，從而導致其在嚴重膿毒癥和膿毒癥間無差異。本研究通過建立二元Logistic 回歸模型顯示，HBP、PCT 對嚴重膿毒癥的診斷意義重大，故將二者的預測模型作為聯合指標進行了ROC 曲線分析，結果顯示，在單項指標中HBP 對兒童嚴重膿毒癥的診斷價值最高，AUC為0.942，其靈敏度為90.6%，特異度為89.6%，最佳截斷值為100.13 ng/mL，這與周光耀等[15]的研究結果類似；在所有指標中，HBP、PCT 聯合檢測診斷兒童嚴重膿毒癥的AUC 最高，為0.988，其靈敏度為93.8%，特異度為99.3%。表明將HBP、PCT 兩者結合起來分析對兒童嚴重膿毒癥的早期診斷具有重要價值。

綜上所述，在診斷兒童嚴重膿毒癥的相關指標中，HBP 的診斷意義重大，無論靈敏度和特異度都能達到或接近90%，而HBP、PCT 聯合檢測能進一步提升HBP 在診斷兒童嚴重膿毒癥中的靈敏度和特異度。因此，聯合檢測HBP、PCT 水平對兒童嚴重膿毒癥的早期診治具有重要的指導意義。