腦梗死急性期抗栓治療方案對痛風復發的影響

馬靄雯，徐小林

（天津市環湖醫院神經內科，天津 300350）

痛風是臨床常見的關節炎性疾病之一，在我國總體患病率為3.2%[1]，且近年呈現明顯上升和年輕化趨勢。本病也是多系統受累的全身性疾病，是過早死亡的獨立預測因子[2]。高尿酸血癥是痛風發病的重要基礎，定義為非同日兩次空腹血尿酸（SUA）超過420 μmol/L（7 mg/dL）。過度飽和的SUA 可以在關節局部沉積形成尿酸鈉晶體，誘發人體固有免疫，導致局部炎癥反應和組織破壞，即急性痛風發作。高尿酸血癥的危險因素除環境因素（如高嘌呤飲食、飲酒）外，還包括代謝綜合征、慢性腎臟病、藥物等。常見引起SUA 升高的藥物包括阿司匹林、利尿劑（如袢利尿劑、螺內酯）、靜脈用乳酸鹽、煙酸、睪酮、細胞毒性化療藥物和抗結核藥物等[3]?？顾ㄖ委熓悄X梗死二級預防治療的基石，常見方案包括低劑量阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥、阿司匹林聯合氯吡格雷等。但對于亞洲人群而言，氯吡格雷抵抗的發生率達到17.2% ～81.6%[4]，因此使得阿司匹林更為常用。理論上，低劑量阿司匹林（≤300 mg/d）可抑制尿酸排泄，導致SUA 升高，而高劑量阿司匹林則促進尿酸排泄，降低SUA 水平，但目前臨床研究有限且存在分歧。不推薦已經使用阿司匹林的腦梗死患者因為擔心痛風復發而停藥[5]，但是，對于既往無阿司匹林用藥史的新發腦梗死患者而言，新添加不同抗栓藥物對于痛風復發的影響值得探究。本文就腦梗死急性期抗栓治療方案對痛風復發的影響進行探討分析，以期為更好地控制多重合并癥提供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納 入2019 年1 月1 日 至2022 年3 月31 日 在 天津市環湖醫院神經內科住院的急性腦梗死且既往有痛風病史的患者231 例。納入標準：（1）18 歲≤發病年齡≤80 歲；（2）經頭顱MRI 或CT 檢查證實為發病3 d 以內的急性腦梗死；（3）既往有痛風病史，符合《2015ACR/EULAR 痛風分類標準》中的相關診斷標準[6]。排除標準：（1）發病前1 周內正在服用抗栓藥物，包括但不限于：阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、西洛他唑等；（2）發病前1 周內已出現痛風發作或已接受降尿酸治療；（3）入院后應用其他抗栓藥物（如替格瑞洛、西洛他唑）或抗凝藥物；（4）入院后應用除苯溴馬隆外的其他降尿酸藥物，如非布司他、別嘌醇；（5）患有嚴重內科疾病如腎功能不全﹝腎小球濾過率（eGFR）≤30 mL/min×1.73m2﹞、肝功能異常（Child-Pugh 分級C 級），或合并腎結石。本研究經天津市環湖醫院倫理委員會審核。

1.2 資料收集

依據住院期間抗栓治療方案，分為：（1）阿司匹林組：包括使用低劑量阿司匹林（100 mg/d 或200 mg/d）或雙聯抗血小板方案治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）；（2）氯吡格雷單藥組：使用氯吡格雷單藥治療（75 mg/d）。收集入組患者的性別、年齡、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史，并在入院后第一個清晨采集空腹靜脈血4 mL，用全自動生化分析儀測定甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、SUA 水平。根據MDRD 改良公式估算eGFR。由神經內科專業人員對患者進行入院時改良Rankin 評分量表（mRS）評分（預后良好：mRS評分0 ～2 分，預后不良：mRS 評分＞2 分），并記錄抗血小板治療方案及是否接受苯溴馬隆（50 mg/d）降尿酸治療。

1.3 隨訪

兩組患者痛風復發情況通過查閱病歷獲得，并進行電話核實。記錄痛風復發距腦梗死起病的間隔時間。

1.4 統計學方法

采用R 4.1.3 軟件進行數據分析及作圖，符合正態分布的計量資料以均數± 標準差（±s）表示，組間比較選擇兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）] 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用例數及構成比表示，用卡方檢驗或Fisher 精確概率檢驗。采用Kaplan-Meier 法進行痛風復發評估并行Log-rank 檢驗，采用多因素Cox 比例風險模型評估痛風復發的影響因素。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料的對比

兩組的年齡、性別、mRS 評分、飲酒史、高血壓病史、2 型糖尿病病史、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組基線資料的對比

2.2 兩組痛風復發情況的對比

阿司匹林組的痛風復發率為42.1%（40/95），氯吡格雷單藥組的痛風復發率為24.3%（33/136），應用Kaplan-Meier 法進行評估，結果顯示差異有統計學意義（LogRankP=0.012）。詳見圖1。曲線提示兩組患者從腦梗死發病4 d 以后痛風復發率開始出現明顯差別，并隨著住院時間的延長差別逐漸增大。

圖1 Kaplan-Meier 法比較不同抗栓治療方案對患者痛風復發的影響

2.3 腦梗死急性期痛風復發的多因素Cox 比例風險模型分析

以腦梗死發病到痛風復發的間隔時間作為時間變量，對年齡、性別、mRS 評分、飲酒史、高血壓、糖尿病、TG、LDL-C、eGFR、SUA、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療、抗栓治療方案分別進行單因素分析，結果顯示只有抗栓治療方案對痛風復發的影響具有統計學意義，進一步將抗栓治療方案與常見的引起痛風復發的因素（飲酒史、eGFR、是否為高尿酸血癥、入院是否接受降尿酸治療）納入Cox 比例風險模型，校正后結果顯示應用阿司匹林治療顯著增加痛風復發風險（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014）。詳見表2。

表2 腦梗死急性期痛風復發的COX 比例風險模型

2.4 不同阿司匹林治療方案對痛風復發的影響

阿司匹林單藥治療患者的痛風復發率為39.0%（16/41），阿司匹林聯合氯吡格雷治療患者的痛風復發率為44.4%（24/54），兩組之間相比差異無統計學意義（LogRankP＞0.05）。

2.5 降尿酸治療對抗栓治療方案的影響

根據患者是否接受降尿酸治療（苯溴馬隆50 mg/d）進行亞組分析，結果顯示未接受降尿酸治療的亞組中抗栓治療方案對痛風復發的影響具有統計學意義（HR：1.333，95%CI：1.029 ～1.726，P=0.030），而接受降尿酸治療的亞組中差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 降尿酸治療對抗栓治療方案的影響

3 討論

雖然全球的痛風負擔一直在增加，但臨床醫師對痛風仍缺乏足夠重視，存在診療水平參差不齊、患者依從性差、轉歸不良等情況。腦梗死急性期且既往有痛風病史的患者，由于多種疾病的存在和多重用藥，使得痛風的管理更加復雜。阿司匹林作為一種抗栓藥物，在腦血管病二級預防中發揮著舉足輕重的作用。目前只有一篇研究報道阿司匹林與痛風發作的關系，其觀察到連續使用2 d 低劑量阿司匹林（≤325 mg/d）可以顯著升高痛風復發風險（OR：1.81，95% CI：1.30 ～2.51）[7]，但近期納入了506 名患者的回顧性研究發現應用超過1 個月低劑量阿司匹林與SUA 水平或尿酸排泄分數（FEUA）沒有顯著關系[8]。本研究發現，對于腦梗死發病前未曾服用抗栓藥物且既往有痛風病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治療（低劑量阿司匹林或阿司匹林聯合氯吡格雷）相較于氯吡格雷單藥治療，顯著增加痛風復發風險（HR：1.336，95%CI：1.060 ～1.684，P=0.014），且兩者的差異在腦梗死發病4 d 后逐漸明顯，但阿司匹林單藥與雙抗之間差異尚無統計學意義。本研究并非反對合理應用阿司匹林單藥或雙抗治療，而是提示臨床醫師需要關注痛風復發的可能性，采取措施預防痛風復發，包括密切監測SUA 變化、非藥物性（如患者宣教、食物及水分攝入、體重管理）及藥物性干預。

本研究進一步探索降尿酸治療對于腦梗死急性期痛風復發的保護作用。既往研究發現，聯合應用別嘌醇可以起到抵消阿司匹林風險的作用[7]，但是對于亞洲人群，別嘌醇超敏反應綜合征的發生率較高，需要進行HLA-B*5801 基因檢測。本研究使用的降尿酸藥物為苯溴馬隆（50 mg/d），總體來講，未發現早期降尿酸治療對痛風復發產生顯著影響。但亞組分析發現，應用降尿酸治療的亞組中阿司匹林與氯吡格雷對痛風復發的影響無統計學差異，提示苯溴馬隆可能抵消阿司匹林增加的痛風復發風險。本文為回顧性研究，苯溴馬隆治療方案尚不規范，指南推薦應從小劑量起始（如25 mg/d）逐漸加量，并聯合水化、堿化尿液治療，可能進一步降低急性期痛風的復發率。但早期降尿酸治療與腦梗死預后的關系尚不明確，尿酸同時具有促氧化及抗氧化的雙重作用，尿酸的抗氧化作用可能具有腦梗死急性期的神經保護功能[9]，但也有研究指出高尿酸血癥是急性腦梗死患者死亡的預測因子[10]。

綜上所述，腦梗死急性期且既往有痛風病史的患者，新加用阿司匹林抗栓治療相比氯吡格雷單藥治療，痛風復發風險顯著增加，通過降尿酸治療可能抵消阿司匹林增加的痛風復發風險。臨床醫師不應因此而停止合理使用阿司匹林或雙抗方案，但需探索有效降低痛風復發的策略，開展前瞻性研究評估營養學干預及降尿酸治療等對痛風復發的影響，納入更合理的降尿酸方案，延長隨訪時間，同時需要關注早期降尿酸治療對于腦梗死預后的影響。