基于臨床表現及MRI特征的諾莫圖早期預測急性胰腺炎胰周積聚的轉歸

羅江，劉婷婷，張學英，蔣東林，張小明

0 前言

急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一種突然發生的胰腺急性炎癥[1]。由于其不同的嚴重程度和各種并發癥，具有潛在的致命風險[2]。胰周積聚（peripancreatic collections, PPCs）是AP 的主要局部并發癥之一，其發病率較高[3]。PPCs被定義為胰腺附近沒有明確的肉芽組織或纖維組織壁的可能含有壞死碎屑的同質/異質液體集合[4]。PPCs與AP嚴重程度及病程密切相關[5]。2012年修訂的《亞特蘭大分類標準》重新明確了AP的類型和并發癥，其中包括PPCs的四種主要類型：胰腺假性囊腫（pancreatic pseudocyst,PPCyst）、包裹性壞死（walled-off necrosis, WON）、急性胰周積聚（acute peripancreatic fluid collection,APFC）、急性壞死性積聚（acute necrotic collection,ANC）[6-7]。PPCs 的形成通常是多種因素共同作用的結果，包括炎性滲出液、液化性壞死和胰管損傷[8]。此外，研究還發現PPCs本身含有較多的毒性物質，如淀粉酶、脂肪酶、磷脂酶和白介素等介質和細胞因子等，這些物質都可能加重AP的嚴重程度，是獨立的危險因素[9-10]。對PPCs 的診斷可以在AP 發病期間或數月后進行，它們在大小、數量和一致性上存在差異，可以局限在多個部位，如腸系膜根部、胃脾韌帶、胰腺周圍間隙、橫結腸系膜、肝十二指腸或胃肝韌帶、右前或后腎旁間隙、左前或后腎旁間隙等[11]。有研究表明，基于胰周區域增強CT 圖像的影像組學模型在早期預測AP 嚴重程度方面表現良好[12]。通過研究胰周區域和PPCs，可以獲得其相關的潛在信息，用于提示患者的嚴重程度、病程和預后，從而有助于改善臨床治療和管理，最終改善患者的預后。

對于AP 的形態學改變和不同類型的PPCs 的鑒別，主要依賴于影像學檢查[13-14]。盡管CT 廣泛用于AP 患者的診斷，但超聲（ultrasound, US）和MRI 在診斷PPCs的異質性和可視化非液化壞死物質的存在方面更具優勢[15]。然而，MRI 檢查通常需要較長的時間，成本較高，不適用于AP急性發作時檢測。但T2WI壓脂序列對于胰腺周圍非液體和液體成分的敏感性較高，同時T1WI 還有助于出血的診斷。此外，MRI 對于早期胰周壞死的鑒別更有優勢，而且對患者沒有電離輻射，可用于復查隨訪[16-17]。總之，MRI 在評估PPCs 方面具有潛在的重要價值，但目前研究主要集中在PPCs 與AP 嚴重程度、臨床治療和管理之間的關系，尚缺乏關于AP PPCs 患者的臨床表現及MRI 特征與轉歸之間關系的系統性研究。因此，本研究旨在探討AP PPCs 的預后因素，基于臨床表現及MRI 影像學特征建立諾莫圖模型，以早期預測AP PPCs轉歸。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經川北醫學院附屬醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2023ER242-1。本研究回顧性分析了從2016年1 月1 日至2023 年2 月28 日期間我院收治的AP 住院患者。根據2012年修訂的《亞特蘭大分類法》標準[6]，AP 診斷至少符合以下三個標準中的任意兩個：（1）持續性腹痛；（2）血清淀粉酶（或脂肪酶）高于正常水平的3 倍；（3）AP 的典型MRI/CT 影像學表現。納入標準：（1）首次診斷為AP 并有PPCs 的住院患者；（2）入院1 周內治療前接受MRI 平掃+增強檢查（每例患者同時包含平掃和增強檢查）；（3）入院后3周內進行臨床和影像（MRI、CT、超聲三者任何一個隨訪都可，但是至少有一項）隨訪、復查的患者。排除標準：（1）患者有PPCs，但是合并腫瘤、慢性疾病（肝硬化、心衰、腎衰、慢性胰腺炎等）；（2）小于18歲及孕婦患者。病例納排流程見圖1。

圖1 患者選擇流程圖。Fig.1 Flowchart of patient selection.

1.2 臨床觀察

臨床、生化和影像學診斷參數與AP的臨床病程有關，可以預測其嚴重程度[18]。臨床和實驗室觀察指標包括：年齡、性別、病因、住院時間、有無并發癥[全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS），或者兩者同時存在]，首次MRI檢查前3 d內血鈣離子總數、中性粒細胞數、白細胞數、超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）。臨床上運用急性生理與慢性健康評分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）[19]以及AP 嚴重程度床邊指數（Bedside Index for Severity in AP, BISAP）評分[20]來系統性評價AP 的嚴重程度。

臨床隨訪資料包括：患者3周內病情是否減輕或者加重（查閱臨床病例系統）；是否經過手術干預治療，患者5周后最終轉歸情況，患者生存/死亡情況。

1.3 預后判斷

BALTHAZAR[21]的研究指出，腹部并發癥主要發生在單發或復發性AP發作后的第2周至第5周之間，其發生頻率在數月至數年后逐漸下降。此外，隨訪結果顯示，13.7%的PPCs 患者病程超過兩周[22]。因此，本研究根據入院治療后3 周影像隨訪復查結果來劃分患者的轉歸情況，分為兩組：轉歸良好和轉歸不良。轉歸良好定義為PPCs 消失或明顯減少，而轉歸不良定義為PPCs 未見明顯減少或者加重。當PPCs無明顯變化時將主要依據臨床隨訪結果來確定患者的轉歸情況。這種方法將有助于對患者的臨床轉歸進行分類和評估。

1.4 MRI檢查

檢查機型包括美國GE 公司3.0 T MRI（MR750,GE Medical Systems, Waukesha, Wis）和中國聯影公 司3.0 T（uMR790, United Imaging, Shanghai）。MR750掃描參數：脂肪抑制快速恢復快速自旋回波T2加權成像（fast recovery fast spin-echo T2-weighted images, FS-FRFSE T2WI），TR 2500-3000 ms，TE 90-120 ms，矩陣384×384，FOV 34 cm×34 cm，層厚6 mm，層間距1 mm；磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP），TR 4000-5000 ms，TE 90-1000 ms，矩陣384×256，FOV 34 cm×34 cm；T1 加權脂肪抑制三維肝臟容積快速采集成像（three-dimensional liver acquisitions with volume acceleration flexible, 3D LAVA-flex）以及軸位3D LAVA-flex 對比增強MRI（contrast-enhanced MRI, DCE-MRI），TR 3.6-4.4 ms，TE 1.7-1.9 ms，矩陣224×192，FOV 36 cm×36 cm，層厚5.2 mm，層間距0 mm。uMR790 掃描參數：T2WI采用快速自旋回波序列，TR 2500-3000 ms，TE 90-120 ms，矩陣384×384，FOV 34 cm×34 cm，層厚5 mm，層間距1 mm；T1WI采用三維容積內插快速擾相梯度回波序列及增強，TR 3-4 ms，TE 1-2 ms，矩陣368×276，FOV 40 cm×30 cm，層厚3 mm，層間距0 mm；冠狀面MRCP采用單次激發快速自旋回波序列，TR 5000-6000 ms，TE 700-800 ms，層厚60 mm，FOV 30 cm×30 cm，矩陣384×256。增強掃描：通過高壓注射器將釓對比劑（馬根維顯，中國廣州先靈公司）注入肘正中靜脈，劑量為0.2 mmol/kg，流速為3.0 mL/s，并以相同速度注射生理鹽水20 mL 沖洗，在注射對比劑后16 s（早期肝動脈期）、30 s（肝動脈期）、60 s（靜脈期）和120 s（延遲期）進行動態增強掃描。

1.5 MRI觀察

識別AP 及其并發癥的影像學表現至關重要[23]。先前有文獻報道AP 的嚴重程度與周圍血管并發癥[24]、積聚在腹膜下間隙的擴散程度[25]以及雙側腹壁受累情況[26]密切相關。在本研究中，MRI 觀察指標包括：積聚最大層面的面積、胰周間隙積聚受累的數量、胰腺周圍血管受累情況（有或無）、腹壁水腫情況（無、一側、雙側）、積聚在腹膜下間隙擴散程度（Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級）等MRI 表現，以及AP 嚴重程度評估（MRSI評分、EPIM 評分）[27]，評見表1。兩名腹部放射科醫師（醫師1：年資3 年，初級職稱；醫師2：年資5 年，初級職稱）在不知道患者預后的情況下負責評估患者的MRI 特征及評分，并用加權Kappa 檢驗分別驗證MRSI、EPIM 評分的一致性，最后對于有分歧的觀察指標通過討論達成一致。

表1 MRSI及EPIM評分系統Tab.1 MRSI and EPIM scoring system

首先在橫斷位T2WI壓脂序列上計數胰周間隙積聚受累的個數、觀察腹壁水腫情況及積聚在腹膜下間隙的擴散程度分級；接著用3D Slicer軟件（5.2.2，美國國家衛生院，http://www.slicer.org/）在T2WI 壓脂序列圖像上勾畫積聚最大層面的范圍，軟件自動生成相應的面積；再從不同斷面（冠狀位、橫斷位）及序列（平掃及增強）觀察胰周血管（動脈：腸系膜上動脈、脾動脈、肝總動脈及分支、腹腔干；靜脈：門靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈）是否有下列胰源性門靜脈高壓、假性動脈瘤、炎癥、靜脈血栓等異常改變，并按結果分為有、沒有兩組。最后根據上述MRSI 和EPIM 評分標準，在T2WI 壓脂序列上分別對每個患者進行評分。

1.6 統計學方法

統計學分析采用SPSS 27.0（Chicago, IL,USA）軟件進行；連續性變量資料（住院時間、年齡、C反應蛋白、白細胞、中性粒細胞、鈣離子總數、積聚最大層面面積、胰周間隙受累個數、EPIM 評分）用均值或中位數表示。根據資料分布類型，檢驗方法采用獨立樣本t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗。等級變量或分類變量（病因、積聚類型、腹壁及胰周血管受累情況、積聚腹膜下擴散程度、MRSI 評分）均用卡方檢驗或Fishier's 確切檢驗進行比較。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

1.7 預測模型的建立與驗證

使用R語言（4.2.3版本，http://cran.r-project.org）軟件建立早期預測AP PPCs轉歸的諾莫圖：第一步，每次針對一個變量的單變量分析被用來確定潛在的危險因素；第二步，對第一步重要變量進行逆向多因素二元logistic 回歸分析，篩選PPCs 預后獨立預測因子；第三步，通過R軟件處理第二步結果，生成諾莫圖。通過校準曲線及ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）來評估諾莫圖的性能。最后用決策曲線評估模型的臨床獲益度。

2 結果

2.1 一般資料

本研究中最終納入102 例AP 患者資料，男性占比58.90%（60/102），女性占比41.10% (42/102)；年齡為46（38, 58）歲；住院時間15（10, 21）d，最常見的病因是膽源性（41.18%），其次是特發性（39.22%）、高脂血癥型（18.63%），酒精源性反而最少（0.98%）。4 例（3.92%）患者出現MODS 或者SIRS，其中轉歸良好1 例[1/77 (1.30%)]、轉歸不良3 例[3/25 (12.00%)]。通過后期（3周）臨床隨訪，25例（24.51%）患者接受了手術干預治療，在轉歸良好和轉歸不良組分別占比18.18%（14/77）、44.00%（11/25）；最終（5 周）隨訪結果顯示，早期臨床及影像隨訪轉歸良好組全部轉歸良好，而早期轉歸不良組中，有8 例（32.00%）最終轉歸良好，剩余17 例（68.00%）仍然轉歸不良；另，轉歸不良組中1例患者死亡。

2.2 臨床觀察結果

在102 例AP 中，轉歸良好有77 例，轉歸不良有25 例。轉歸良好與不良兩組的基線資料比較詳見表2。兩組間的臨床觀察指標中，并發癥（P=0.045）和BISAP 評分（P＜0.001）差異具有統計學意義，其余指標包括年齡、性別、病因、住院時間、白細胞、C反應蛋白、中性粒細胞、鈣離子數、APACHE Ⅱ評分等差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 臨床指標的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of clinical indicators

2.3 MRI觀察結果

在MRI 上，轉歸不良組的胰周間隙受累個數、積聚最大層面面積、積聚分類、積聚腹膜下擴散程度、腹壁及胰周血管受累情況的比例均比轉歸良好組升高，且差異具有統計學意義（P＜0.05）（表3）；不同轉歸之間AP 嚴重程度評估顯示，EPIM 評分（P=0.038）、MRSI 評分（P=0.009）提示不同轉歸PPCs 患者嚴重程度差異具有統計學意義（P＜0.05）。對于MRSI 評分和EPIM 評分的加權Kappa 一致性檢驗結果顯示，MRSI 評分Kappa 值為0.873（95%CI: 0.781-0.965），P＜0.001；EPIM 評 分Kappa 值 為0.848（95%CI:0.760-0.936），P＜0.001，說明MRSI 和EPIM 評分一致性良好。不同轉歸患者MRI影像表現見圖2、圖3。

表3 MRI觀察指標的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of MRI indicators

2.4 多因素logistic回歸分析

對表2和表3中具有統計學意義的10個指標（并發癥、BISAP 評分、EPIM 評分、MRSI 評分、胰周間隙受累個數、積聚最大層面面積、積聚分類、積聚腹膜下擴散程度、胰周血管及腹壁受累）進行多因素邏輯回歸分析，提示MRSI 評分、EPIM 評分、積聚最大層面面積、BISAP 評分與AP PPCs 轉歸不良的風險增加顯著相 關（P＜0.05）（表4），其 對 應 的 優 勢 比（odds ratio, OR）分 別 為3.006（95%CI: 1.382-6.357）、0.454（95%CI: 0.217-1.159）、1.077（95%CI:1.002-1.159）、5.004（95%CI: 1.077-23.244）。雖然積聚的類型、胰周間隙受累個數、積聚腹膜下擴散程度、并發癥、胰周血管受累差異無統計學意義（P＞0.05），但是OR＞1 提示這些因素是患者轉歸不良的危險因素；此外腹壁是否受累OR＜1（0.090）提示其可能為患者轉歸不良的保護因素。

表4 急性胰腺炎胰周積聚早期轉歸的危險因素的多因素二元邏輯回歸分析Tab.4 Multifactorial binary logistic regression analysis of risk factors for early regression of PPCs in acute pancreatitis

2.5 諾莫圖模型構建

基于多因素logistic 回歸分析，我們構建了一個早期預測AP PPCs 轉歸風險的諾莫圖。每個變量的每個值分別對應一個具體的分數，然后再將諾莫圖中包含的四個變量相應分數相加而得到每個個體的總分，最后將總分投影到總分量表上，以獲得每個患者轉歸不良的概率（圖4）。

圖4 預測急性胰腺炎（AP）胰周積聚（PPCs）患者轉歸不良的風險的諾莫圖。MRSI：MR嚴重指數；EPIM：MRI胰腺外炎癥；BISAP：急性胰腺炎嚴重程度床旁指數；S：積聚最大層面的面積。 圖5 預測模型的受試者工作特征（ROC）曲線及校準曲線。5A：ROC曲線，預測模型的曲線下面積（AUC）=0.946，95%可信區間為（0.905-0.988），敏感度為92%，特異度為86%；5B：校準曲線，預測模型的Bootstrap重采樣（1000次），當實線（預測模型）更接近虛線（觀測模型）更接近時，模型的校準效果更好。 圖6 預測模型的決策分析曲線。紅線表示預測模型；灰色斜線代表所有轉歸不良患者；黑色橫線代表沒有患者轉歸不良。Fig.4 Nomogram for predicting the prognosis of peripancreatic collections (PPCs) in acute pancreatitis (AP) patients.MRSI: MR Severity Index; EPIM:Extrapancreatic Inflammation on MRI; BISAP: Bedside Index for Severity in AP; S: maximal dimensional area of PPCs.Fig.5 Receiver operating characteristic(ROC) curves and calibration curves for predictive models.5A: The area under the curve (AUC) of ROC for the predictive model is 0.946, with a 95% confidence interval ranging from 0.905 to 0.988.The sensitivity of the model is 92%, and the specificity is 86%.5B: Bootstrap resampling of the predictive model is conducted 1000 times.In the graph, when the solid line representing the predictive model closely aligns with the dashed line representing the observed model, it indicates that the model calibration is better.Fig.6 Decision curve analysis (DCA) of the predictive model.The red line represents the predictive model, the gray line represents all patients with poor prognosis, and the horizontal solid line represents no patients with poor prognosis.

2.6 模型的驗證

首先，多因素回歸分析中，內戈爾科R 方等于0.684，霍斯默-萊梅肖檢驗P=0.973，證明了回歸分析結果的可靠性；諾莫圖展現了良好的預測能力（圖5A），預測轉歸特征曲線的AUC 為0.946（95%CI:0.905-0.988)，敏感度為92%，特異度為86%，約登指數為0.78；校準曲線（圖5B）顯示，三條曲線的走行高度一致，提示模型預測值與實際值差異無統計學意義。此外，決策曲線（圖6）表明，隨著模型曲線的擴展，在很大的風險閾值范圍內，模型的凈收益均高于極端情況下（實橫線）的凈收益，這證實了整個諾莫圖的臨床獲益度良好。

3 討論

本研究通過回顧性分析102 例AP PPCs 患者資料，探討臨床表現及影像特征影響其轉歸的獨立危險因素，發現在MRI 上PPCs 最大層面面積、MRSI 評分、EPIM 評分，以及臨床BISAP 評分是早期預測AP PPCs 轉歸的獨立危險因素；隨后構建了結合這些預測因子的諾莫圖，并且其顯示了良好的預測能力，是國內外首次通過構建基于臨床表現及MRI 影像特征的諾莫圖具體量化PPCs患者轉歸的風險；因此，可以在入院后對每個患者轉歸不良的概率進行預測，從而做到早期、快速、有效地篩查高危患者，這有助于患者的臨床治療及管理，從而改善患者的轉歸。

3.1 主要研究結果分析

在本研究中，共有25（24%）例轉歸不良；轉歸不良的發生率相對較高，可能的原因有：（1）本研究納入的都是中重癥、重癥AP，排除了炎癥較輕的患者；（2）本研究樣本量較小，這可能導致轉歸不良的概率升高。

根據我們的諾莫圖，隨著PPCs最大層面面積增加，AP胰周積聚患者轉歸不良的風險相對增加。ZHOU等[16]研究發現PPCs 的最大層面面積與患者的嚴重程度密切相關，與單純AP 患者相比，在胰周壞死的患者中，其指標相應升高；還有研究表明，胰腺外壞死的位置和范圍大小為評估AP患者的臨床結局提供了可靠和客觀的信息[28]。本研究也取得了近似的結果，PPCs最大層面相應的面積在轉歸不良組增大，同時在一定程度上提示PPCs的體積增大，先前文獻指出，胰腺外壞死體積有可能用作預測AP 不良結局的寶貴工具[29]。此外，該指標單因素和多因素分析同時具有統計學意義。不僅隨后構建的諾莫圖具有良好的預測性能，而且諾莫圖的準確性也經受住了檢驗；因此，我們有充分理由將之用于早期預測PPCs患者轉歸。

通過logistic 分析和諾莫圖，我們發現MRSI 是早期預測AP PPCs 轉歸的第二大預測因子。與CT 評分系統相比，MRI評分系統更能準確預測AP的嚴重程度和預后[30]。本研究證實了MRSI 評分可以直接用于早期預測PPCs 患者的轉歸。此外，MRSI 評分還可以被用來評估AP的嚴重程度[31]。我們的諾莫圖將MRSI評分作為一個獨立危險因素來進行更個性化的風險預測，進一步挖掘了其潛在價值。

盡管有文獻報道EPIM 評分不僅可以在AP 早期評估嚴重程度，還可以提示潛在的重癥AP 及早期器官衰竭[27]。此外有人提出了一種新的基于EPIM 和APPACH Ⅱ早期預測AP 嚴重程度的邏輯回歸模型[32]。但本研究諾莫圖顯示，EPIM 可能某種程度上降低了AP PPCs 轉歸不良的風險。在一定程度上說明早期AP 的EPIM 評分與轉歸不良沒有直接關系；本研究中PPCs患者大多是中重度、重癥患者，這些患者EPIM評分都普遍較高，但是最終大多數預后良好，結合研究結果，可能提示：（1）EPIM 有降低轉歸不良風險的潛在能力；（2）對于EPIM 較高但轉歸不良的患者，可能原因是合并其他影響PPCs 轉歸不良的因素，且EPIM影響相對較小所致。

臨床指標BISAP評分是影響患者轉歸的最大危險因素。有研究表明BISAP評分系統可作為AP患者隨訪和治療的實用且可靠的指南[33]。此外BISAP評分還可以早期評估AP的嚴重程度及預后[34-35]，這與本研究結果幾乎一致。此外，有研究表明，BISAP評分是預測AP嚴重程度及死亡率的可靠工具[36]。進一步證明BISAP在預測AP的嚴重程度及預后方面具有良好的性能。

此外，本研究還發現積聚的類型、胰周間隙受累個數、積聚腹膜下擴散程度、并發癥、胰周血管受累單因素分析差異具有統計學意義，然而多因素分析差異沒有統計學意義（P＞0.05），但OR＞1是患者轉歸不良的獨立危險因素，導致差異無統計學意義的最可能的原因是樣本量較小，尚需加大樣本量進一步驗證。

3.2 本研究的臨床價值及局限性

本研究將基于臨床表現及MRI 特征的諾莫圖作為臨床事件個體化預測的統計模型，早期預測了AP PPCs 的轉歸風險，有助于臨床醫師決策、最佳治療方案的選擇以及患者的管理，從而改善患者的預后；提供了早期預測AP PPCs的轉歸更直觀和可視的方法。盡管本研究發現具有一定前景，但因是回顧性研究，也存在一些固有的缺點：第一，本研究樣本量偏小；第二，回顧性地進行數據收集可能會影響評估數據的可靠性；第三，本研究是一項單中心研究。未來仍需要更多具有更大樣本量和涉及外部驗證隊列的研究來整合目前的結果。

4 結論

綜上所述，本研究探討了AP PPCs 的預后因素，并且建立的基于臨床表現及MRI 特征的諾莫圖能早期預測AP PPCs的轉歸，從而做到早期、快速、有效地篩查高危患者，這有助于患者的臨床治療及管理，從而改善患者的轉歸。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張小明設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了2022 年度川北醫學院附屬醫院科研發展計劃（揭榜掛帥）項目和川北醫學院2022 年省級重點實驗室及培育專項資金資助；羅江起草和撰寫、修改稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；劉婷婷、張學英、蔣東林分析、解釋本研究數據，對稿件的重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。