頸髓彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變一例并文獻復習

董文潔，周鳳瑜，周青，薛彩強，張鵬，周俊林*

本文為回顧性研究，遵守《赫爾辛基宣言》，經過蘭州大學第二醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2023A-169。

患者女，51 歲，因“左上肢麻木、無力4 個月”于2023年2月至蘭州大學第二醫院就診，患者自述于入院前4 個月無明顯誘因出現左上肢麻木、無力，伴右半軀干及右下肢不適感，近日加重。?？茩z查：頸部各棘突壓痛、叩擊痛陰性；雙上肢皮膚淺感覺減退，左側為著；雙側上肢肌力4級，雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射亢進，雙側霍夫曼征（+），雙下肢肌力4 級，雙側膝腱、跟腱反射亢進，雙側Babinski 征（-）。實驗室檢查未見明顯異常。影像表現：CT檢查示頸2椎體（C2）節段椎管內見等稍高密度影，邊界欠清（圖1A）；MRI示C1～C2水平脊髓見橢圓形占位，呈等T1信號（圖1B）、稍長T2信號影（圖1C），信號均勻，T2加強脂肪抑制序列呈稍高信號（圖1D），增強掃描腫塊輕度強化，大小約1.2 cm×1.7 cm×2.4 cm，形狀較規則，邊界欠清，無囊變壞死，無瘤周水腫（圖1E、1F）。影像學診斷考慮星形細胞瘤。

圖1 女，51歲，彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變。1A：CT 橫軸位掃描可見頸2 椎體（C2）節段椎管內一可疑等稍高密度影，邊界欠清；1B：MRI矢狀位掃描可見C1～C2 水平脊髓內橢圓形占位，T1WI 顯示腫瘤實性部分呈等信號；1C：T2WI顯示腫瘤實性部分呈稍長信號；1D：T2 加強脂肪抑制序列呈稍高信號；1E：MRI 矢狀位增強掃描見腫塊呈輕度強化；1F：MRI橫軸位增強掃描腫塊呈輕度強化；1G：病理圖（HE ×200），鏡下可見分化好的腫瘤性星形細胞，瘤細胞彌漫分布，細胞密度中等增加，細胞核輕-中度異型，核分裂象罕見，壞死及微血管增生未見；1H：免疫組化圖，瘤細 胞 H3 K27M（+） EnVision 法 。1I： 免疫組化圖，瘤細胞 H3 K27me 3（-） EnVision 法。Fig.1 Female, 51-year-old, diffuse midline gliomas with H3 K27 alterations.1A: CT scan shows a suspicious equal slightly high density shadow in the cervical 2 vertebral canal (C2) segment, with unclear boundary; 1B: Sagittal MRI scan shows an oval mass in the spinal cord at the C1-C2 level, and T1WI shows isointensity in the solid part of the tumor; 1C: T2WI shows slightly long signal intensity in the solid part of the tumor; 1D: T2 enhanced fat suppression sequence shows slightly high signal;1E: MRI sagittal enhanced scan shows that the mass is slightly enhanced; 1F: The mass is slightly enhanced in the transverse axial enhanced MRI; 1G: Pathological picture (HE ×200), microscopically,well-differentiated neoplastic astrocytic cells are diffusely distributed with moderately increased cell density, mild to moderate nuclear atypia, rare mitotic figures,necrosis and microvascular proliferation are not observed; 1H: Immunohistochemical map, tumor cell H3 K27M (+) EnVision method; 1I: Immunohistochemical map, tumor cells H3 K27me3 (-) EnVision method.

手術及病理：行椎管內病損切除術，以C2棘突為中心做后正中切口，常規剝除瘤體，送病檢。術中標本見灰白灰褐色組織，大小約3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm。免疫組化染色：瘤細胞示H3 K27M（+）、GFAP（+）、Vimentin 灶（+）、S-100（+）、ATRX（+）、olig-2 部分（+）、Syn 部分（+）、INT-1（弱+）、Ki-67（3%+）、p53（2%+）、H3 K27me3（-）、EMA（-）、CKp（-）、NeuN（-）、IDH-1（-）。分子檢測：O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶（+）、1p/19q 基因未缺失、異檸檬酸脫氫酶野生型、BRAF 基因野生型（圖1G）。病理診斷：（C1～C2）彌漫性中線膠質瘤，伴H3 K27改變（中樞神經系統腫瘤分類WHO 4級）。

討論彌漫性中線膠質瘤H3 K27M 突變型是2016 版WHO 中樞神經系統腫瘤分類中提出的一種新的膠質瘤亞型[1]。2021 版中樞神經系統腫瘤WHO 分類中，將其分類名稱修訂為彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27改變[2]。

脊髓彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27改變是一種罕見的脊柱惡性腫瘤，預后極差。既往國內共報道37例，且現有病例多位于胸腰段，頸段僅報道5例，國外彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27改變位于脊髓的報道率約為11%～29%[3]。目前，有關頸髓彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變的相關臨床、影像文獻資料及預后隨訪信息均較少。本文旨在闡述頸髓彌漫性中線膠質瘤伴M3 K27改變的相關影像、臨床特征，以期提高該病術前診斷水平及相關臨床認識，便于臨床進一步制訂、優化診療方案。

2018 年中樞神經系統腫瘤分類分子信息及實踐方法聯盟-非WHO 官方組織（cIMPACT-NOW）發布了更新版的診斷標準，該腫瘤必須符合：（1）腫瘤位于中樞神經系統的中線結構；（2）腫瘤具有膠質瘤的組織學改變；（3）腫瘤呈彌漫性生長；（4）存在H3 K27M 的突變[4]。研究表明，伴H3 K27改變的彌漫性中線膠質瘤發病部位絕大多數集中在丘腦、腦橋或脊髓等中線結構，少數可發生于第三腦室、下丘腦、松果體區和小腦?；颊叨酁閮和僖娪诔扇?，而成人腫瘤往往發生于脊髓[5]，既往國內報道病例多位于胸腰段，僅見5例報道位于頸段（表1），患者多為成年人，未見明顯性別差異，尚無研究證明該病發生率與性別是否具有相關性。臨床癥狀多表現為肢體運動、感覺障礙。本例患者為中年人，腫瘤位于頸髓，極為罕見，基本符合其流行病學特征及臨床表現。彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變的患者預后極差，中位生存期僅為1.04 年[6]。同時，SEKI 等[7]報道，排除頸髓病變患者與包括頸髓病變的所有患者預后差異有統計學意義，NAKAMURA 等[8]報道，頸髓腫瘤患者的預后明顯較胸脊髓腫瘤患者差，提示頸髓病變因素與脊髓彌漫性中線膠質瘤預后存在相關性。本例患者術后肢體運動及感覺障礙有一定恢復，術后六個月仍存在左側肢體麻木無力，恢復效果不佳，遠期預后有待后期隨訪。

表1 頸髓彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27改變的病例報道Tab.1 Case report of diffuse midline glioma of cervical spinal cord with H3 K27 alterations

MRI 是伴H3 K27 改變的彌漫性中線膠質瘤術前診斷的主要檢查方法，由于腫瘤發病部位不同，影像學表現高度可變。文獻報道位于頸髓的伴H3 K27改變的彌漫性中線膠質瘤經MRI掃描，病變多呈梭形長段，邊界較清楚，T1多呈低或等信號、T2呈高信號，信號均勻，增強掃描輕中度強化[13]，與位于顱內的病灶相比，位于頸髓的病灶明顯水腫、出血、壞死、囊變并不常見，影像檢查多提示腫瘤為低級別可能性大，可能與脊髓組織結構較為致密有關[10]。由于缺乏樣本數量，尚無文獻研究分析頸髓段病變與脊髓其他節段病灶的影像學特征差異性。本例患者腫瘤呈等T1 稍長T2 信號影，信號均勻，增強掃描腫塊輕度強化，無明顯出血、囊變和壞死，與既往報道相符。研究發現位于脊髓的病灶可伴發腦脊液播散，可見軟脊膜、軟腦膜或室管膜增厚強化[10]，對臨床術前診斷也具有一定價值，頸髓段病灶該特征陽性率有待考證。另有文獻提出位于頸椎的腫瘤在成像中表現為脊髓內擴張性FLAIR高信號，并可伴有內部強化和彌散降低[14]。

該腫瘤的診斷有賴于病理學檢查是否存在H3 K27的改變，而彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27改變較特異性的有 H3 K27M 的三甲基化（H3 K27me3），H3 K27me3 的減少是 H3 K27M 突變的主要驅動原因[15]。值得注意的是，由于H3 K27me3表達的缺失并不具有特異性，H3 K27me3 的免疫組織化學結果必須與 H3 K27M 免疫組織化學結果結合使用進行診斷[16-17]。本例患者結合兩項特征性免疫組化檢查結果，可明確其診斷。

鑒別診斷：（1）星形細胞瘤。星形細胞瘤占成人髓內腫瘤的24%～30%，常位于脊髓偏側、后部常見，病灶多呈浸潤性生長，累及多個脊髓節段，甚至脊髓全長，與正常脊髓組織分界不清，38%可發生囊變，鈣化少見，增強掃描多呈散在斑片狀不均勻輕度強化，T1WI 和T2WI 病灶實質的信號分別以不均勻的等、低和等、高為主。（2）室管膜瘤。室管膜瘤是成人最常見的髓內腫瘤，可發生于全段脊髓，頸髓常見，其次是脊髓圓錐和馬尾，常位于脊髓中央，以膨脹性生長為主，腫瘤與鄰近脊髓組織分界較清，影像學表現可有“帽征”、腫瘤頭端或尾端脊髓反應性囊變，T1WI 信號稍低，T2WI 呈不均勻高信號,增強掃描后，實質病灶明顯均勻強化。（3）血管母細胞瘤。血管母細胞瘤發病年齡較大，腫瘤生長緩慢，病程長，導致脊髓空洞發生率高，血供豐富，腫瘤內部或周圍流空血管影為其特征性表現，T1WI呈混雜或低信號，T2WI呈高信號，瘤結節多位于脊髓背側，增強掃描明顯強化，病灶可表現為囊伴結節。約1/3患者合并有希佩爾-林道綜合征。（4）淋巴瘤。淋巴瘤多見于中老年男性，病灶多位于硬脊膜后側或外側，腫瘤呈包鞘狀環繞脊髓生長，脊髓呈向心性狹窄或偏心性移位。病灶一般在T1WI呈等或低信號，T2WI呈等或稍高信號，信號較均勻，偶見囊變，增強掃描不均勻強化，多呈“握拳”狀或“團塊”狀強化。

綜上，頸髓彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變是一種罕見的、預后極差的脊柱惡性腫瘤，且臨床預后、影像特征明顯區別于其他部位病灶。MRI 檢查對其術前診斷具有一定特征性，當頸髓腫瘤呈梭形生長，邊界清晰，在MRI 上表現為T1 低或等信號、T2 高信號，增強掃描輕中度強化，無明顯水腫、出血、壞死、囊變的均勻信號影時，應考慮彌漫性中線膠質瘤伴H3 K27 改變可能，結合成年人發病等流行病學特征可初步診斷，有助于臨床綜合考慮手術治療可行性與必要性，以制訂進一步診療計劃。明確診斷仍需結合病理膠質瘤的組織學改變及免疫組化H3 K27M（+）及H3 K27me3（-）表現。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周俊林設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金、甘肅省科技計劃項目和中華國際醫學交流基金會2021 SKY 影像科研基金的資助；董文潔起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；周鳳瑜、周青、薛彩強、張鵬獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。