116例表皮生長因子受體抑制劑致非小細胞肺癌患者皮膚不良反應(yīng)分析

韓姍姍，蔡 靖，馬進安

南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院 江蘇省省級機關(guān)醫(yī)院 1皮膚科；2藥學部,南京 210024；3中南大學湘雅二醫(yī)院 腫瘤科,長沙 410011

表皮生長因子受體已成為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）等多種惡性腫瘤治療的重要靶點。表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）可改善腫瘤應(yīng)答[1]，但可能誘發(fā)嚴重的皮膚不良反應(yīng)（cutaneous adverse reactions，CADRs）[2]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[3，4]，CADRs 可作為NSCLC 患者對EGFRIs治療反應(yīng)的指標，但分析不同EGFRIs 誘發(fā)的CADRs 與治療反應(yīng)的研究尚不多見。本研究旨在調(diào)查奧希替尼、安羅替尼和阿美替尼三種EGFRIs 治療NSCLC 患者時發(fā)生的CADRs 類型及嚴重程度，并分析其與腫瘤治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月～2022 年12 月南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院（46 例）、中南大學湘雅二醫(yī)院（70 例）晚期NSCLC 患者病歷和護理資料共計116 例。納入標準：①年齡≥18 歲；②病理學證實為原發(fā)性NSCLC，對標準化療方案無反應(yīng)；③接受奧希替尼、安羅替尼或阿美替尼單藥靶向治療。排除標準：①合并其他皮膚疾病如濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等；②同時進行其他化學治療的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者數(shù)據(jù) 收集性別、年齡等人口學數(shù)據(jù)，腫瘤治療是否有效，CADRs 類型（甲溝炎、痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑等），以及CADRs 程度（體表面積占比、生活活動狀況等）等信息。

1.2.2 統(tǒng)計用藥例數(shù) 統(tǒng)計服用甲磺酸奧希替尼片（AstraZeneca AB，阿斯利康制藥有限公司分包裝，國藥準字HJ20170167）、鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004）和甲磺酸阿美替尼片（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20200004）的患者例數(shù)。

1.2.3 觀察指標 比較三種藥物CADRs 發(fā)生率的差異；分析CADRs 與腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)系。

1.3 評估標準

1.3.1 CADRs 評價 化療藥物的皮膚不良反應(yīng)評價采用美國國立癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）建立的不良事件通用術(shù)語標準（common terminology for criteria adverse events，CTCAE）v4.0[5]。0 級：無不良反應(yīng)；1 級：反應(yīng)輕微，損傷＜10%體表面積，不影響日常生活，不需內(nèi)科干預(yù)；2 級：反應(yīng)明顯，損傷覆蓋10%～30%體表面積，日常生活及心理受影響，可需內(nèi)科干預(yù)；3 級：反應(yīng)顯著，損傷覆蓋＞30%體表面積，日常生活及心理受影響，需要全身性藥物治療等內(nèi)科干預(yù)；4 級：危及生命，需要重癥監(jiān)護治療。

1.3.2 腫瘤治療反應(yīng) 采用實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST 1.1）[6]。腫瘤完全消失且持續(xù)4 周以上表示完全緩解；腫瘤縮小≥30%表示部分緩解；腫瘤增加≥20%或有新的病灶出現(xiàn)表示腫瘤進展；腫瘤縮小但未達到部分緩解標準或增加但未達到疾病進展標準表示疾病穩(wěn)定。以完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定判定為優(yōu)效，腫瘤進展為非優(yōu)效。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon 檢驗；三組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。根據(jù)患者是否發(fā)生CADRs 及CADRs 嚴重程度分級，通過賦值來進行量化，0=無CADRs 發(fā)生、1=1 級CADRs、2=2 級CADRs、3=3 級CADRs。其他變量采用同樣方法進行賦值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

116 例NSCLC 患者中男性55 例，女性61 例，平均年齡（62.34±14.47）歲，均為單藥靶向治療。用藥方法為：奧希替尼80 mg qd；安羅替尼12 mg qd；阿美替尼110 mg qd。三組患者年齡、性別、疾病分期、病理類型及吸煙史差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 患者基線資料[n（%）]

2.2 三種藥物CADRs 發(fā)生情況

116 例患者中共98 例（84.5%）出現(xiàn)CADRs，三種藥物黏膜炎發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而其他皮膚不良反應(yīng)和CADRs 總發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 EGFRIs 相關(guān)不同類型皮膚不良反應(yīng)[n（%）]

2.3 CADRs 與腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)系

116 例患者接受EGFRIs 治療時間3～12 月，13例（11.2%）患者部分緩解（部分緩解組），43 例（37.1%）患者腫瘤穩(wěn)定（穩(wěn)定組），60 例（51.7%）患者腫瘤進展（進展組），3 組患者性別、年齡、疾病分期、病理類型、吸煙史和用藥方案差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。47 例患者CADRs 嚴重程度分級為0～1 級，69 例患者為2 級及以上。部分緩解組和穩(wěn)定組的CADRs 2～3 級的發(fā)生率顯著高于進展組（P ＜0.05），其中部分緩解組和穩(wěn)定組的甲溝炎、紅斑脫屑發(fā)生率顯著高于進展組（P ＜0.05）。56 例患者（44.0%）疾病部分緩解或穩(wěn)定，納入優(yōu)效組；60 例（56.0%）疾病進展，納入非優(yōu)效組。兩組患者年齡、性別、疾病分期、病理類型、吸煙史及用藥方案差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），優(yōu)效組CADRs 2～3 級的發(fā)生率顯著高于非優(yōu)效組（P ＜0.05），其中治療優(yōu)效組痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑發(fā)生率顯著高于非優(yōu)效組（P ＜0.05），其他類型CADRs 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 優(yōu)效與非優(yōu)效患者CADRs 比較（n）

3 討論

EGFRIs 廣泛用于NSCLC 等多種晚期惡性腫瘤精準治療，因EGFR 信號通路對皮膚發(fā)育與生理功能有重要作用，EGFRIs 干擾信號通路導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，可引起包括痤瘡樣皮疹、甲周改變、黏膜炎癥和毛發(fā)異常等皮膚不良反應(yīng)[7]。這些CADRs 通常為1～2 級，但部分嚴重者可影響生活質(zhì)量和抗腫瘤療效。本研究調(diào)查116 例接受奧希替尼、安羅替尼或阿美替尼治療的患者，98 例（84.5%）患者發(fā)生不同類型的CADRs，最常見的是甲溝炎56 例（48.3%），以1 級和2 級為主，表現(xiàn)為拇趾甲周肉芽腫形成，痛感明顯，影響患者正常生活；其次是痤瘡樣皮疹46 例（39.7%），皮疹以1 級和2 級為主，多數(shù)患者在1～2 周內(nèi)發(fā)展，起初為瘙癢和感覺遲鈍，幾天后表現(xiàn)為發(fā)炎的丘疹或膿皰，隨治療時間延長可自行緩解或加重；再次是紅斑脫屑43 例（37.1%）和黏膜炎31 例（26.7%），表現(xiàn)為輕度升高的紅斑聚結(jié)丘疹或口腔潰瘍，可自行緩解，但易復(fù)發(fā)；其他CADRs 表現(xiàn)為干燥癥14 例（12.1%），毛發(fā)異常13 例（11.2%）；調(diào)查結(jié)果與邢如月等[8]研究類似。一般而言，對1～2級不良反應(yīng)，采取生活方式及藥物干預(yù)為主；對3級不良反應(yīng)，除系統(tǒng)用藥對癥治療外，必要時減量或暫停抗腫瘤靶向治療[9]。

研究發(fā)現(xiàn)EGFRIs 引起的皮膚不良反應(yīng)與腫瘤治療反應(yīng)呈正相關(guān)。DIENSTMANN R 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，皮疹等CADRs 可作為腫瘤治療效果的關(guān)聯(lián)指標。本研究以腫瘤進展和轉(zhuǎn)歸而言，結(jié)果顯示部分緩解組和穩(wěn)定組的甲溝炎、紅斑脫屑發(fā)生率明顯高于進展組；以腫瘤治療是否優(yōu)效而言，結(jié)果顯示患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑較其他類型CADRs，治療反應(yīng)更顯著。兩者可提示甲溝炎、痤瘡樣皮疹和紅斑脫屑可以作為EGFRIs 抗肺癌治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標。GISONDI P 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和奧西替尼一線治療NSCLC 時，2級及以上的CADRs 有利于腫瘤治療。本研究從腫瘤進展和轉(zhuǎn)歸、腫瘤治療是否優(yōu)效均進行分析，2 級及以上CADRs 患者相比于0～1 級CADRs 患者，結(jié)果具有差異性，提示CADRs 嚴重程度也可作為EGFRIs 抗肺癌治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標。此外，本研究中35 例患者可追溯到起始用藥時間、CADRs 發(fā)生時間，CADRs 平均在治療（14.78±10.76）天后發(fā)生。其余病例無法統(tǒng)計CADRs 起始發(fā)生時間，因樣本數(shù)過少而無法確認其與三種EGFRIs 療效的相關(guān)性，后續(xù)將繼續(xù)擴大樣本量和范圍研究。

綜上，本文報導(dǎo)了奧希替尼、安羅替尼和阿美替尼三種EGFRIs 治療NSCLC 患者出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)類型及嚴重程度，發(fā)現(xiàn)甲溝炎、痤瘡樣皮疹、紅斑脫屑、CADRs 嚴重程度可作為腫瘤治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)指標，為評估臨床預(yù)后提供了借鑒。但本研究作為回顧性調(diào)查仍有一定局限性，如病歷數(shù)據(jù)不完整，皮膚不良反應(yīng)的初篩由非皮膚科醫(yī)護完成等，今后仍需進行前瞻性研究進一步驗證。