阿帕他胺致重癥多形紅斑1例

黃令杰，林 山，李金雨

第九〇九醫院 廈門大學附屬東南醫院 泌尿外科，福建漳州 363000

阿帕他胺是一種新型口服雄激素受體信號抑制劑，用于治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌和轉移性去勢敏感前列腺癌。雖有阿帕他胺相關的皮膚不良反應報道，但致重癥較罕見。本文報道使用阿帕他胺后出現重癥多形紅斑（Stevens Johnson syndrome，SJS）1 例，以供參考。

1 病例資料

患者男，70 歲，因“全身皮疹伴破潰7 天”于2022 年8 月27 日入院。患者兩年前明確診斷前列腺癌并骨轉移，39 天前首次開始口服阿帕他胺240 mg·d-1進行內分泌治療，睪酮可達去勢水平，前列腺特異抗原＜2 ng·mL-1。半月前于我院行第六次多西他賽化療及皮下注射戈舍瑞林去勢治療。7 天前出現全身性紅色皮疹，后逐漸出現局部皮膚破潰瘙癢。既往未發現藥物及食物過敏，無特殊基礎疾病。入院查體：體溫36.3℃，心率78 次/min，呼吸20次/min，血壓130/90 mmHg，全身廣泛出現紅色皮疹，呈對稱性、多形性、融合成片，頭面部可見水泡樣皮疹伴破潰，背部、小腿皮膚大片糜爛滲出（圖1）。輪椅推入病房，雙下肢疼痛乏力，精神差。入院檢驗：白細胞16.81×109/L、中性粒細胞13.43×109/L、血紅蛋白105 g·L-1、鉀3.39 mmol·L-1、鈉133.4 mmol·L-1、白蛋白23.6 g·L-1。胸部X 線片無明顯異常。請藥學科、皮膚科會診后，診斷考慮為重癥多形紅斑形藥疹伴感染。入院后停用阿帕他胺，予甲潑尼龍80 mg·d-1靜脈滴注；口服抗組胺藥氯雷他定10 mg·d-1、依巴斯汀10 mg·d-1；醋酸地塞米松乳膏涂紅斑處，每日2 次，紅霉素軟膏涂糜爛、結癡處，康復新液涂口唇及漱口；聯合使用頭孢他啶+多西環素抗感染；糾正電解質失衡、護胃、靜滴白蛋白等對癥營養支持治療。8 月31 日患者出現高熱，予更換哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療，仍不可排除過敏性發熱。9 月5 日患者紅斑未再進展，下肢紅斑顏色加深，后背創面新鮮，可見膿性滲出，仍有反復發熱，復查血常規：白細胞20.51×109/L、中性粒細胞8.52×109/L、嗜酸細胞7.78×109/L、血紅蛋白98 g·L-1、C-反應蛋白90.92mg·L-1。傷口分泌物培養提示：溶血葡萄球菌，血培養無異常，予靜脈滴注免疫球蛋白12.5 g·d-1，抗感染治療同前。9 月9 日皮疹稍有消退，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為60 mg·d-1。患者依舊間歇性發熱，9 月11 日患者多次血培養后提示：耐甲氧西林葡萄球菌陽性，根據藥敏試驗，予利奈唑胺抗感染治療，甲潑尼龍減量為40 mg·d-1。此后，患者體溫較前明確控制，血象降低，皮疹逐漸消退，色素沉著，創面縮小（圖2），繼續降低甲潑尼龍用量，9 月26 日病情穩定后，停利奈唑胺，繼續加強創面護理。患者出院后我院定期隨訪，并更改為恩扎魯胺繼續治療，未再出現皮疹，去勢效果理想。

圖1 背部紅斑

圖2 治療后背部皮膚創面

2 討論

2.1 不良反應關聯性評價

重癥多形紅斑是一種極少見且可致死的皮膚病變，表現為黏膜表皮壞死松解[1]，該病誘發因素包括藥物、感染及物理化學因素等。本例患者既往無藥物過敏史和特殊飲食，除阿帕他胺外，其余去勢治療藥物多次使用未見不適，考慮該病為阿帕他胺不良反應所致，為尋找致敏的相關藥物，避免二次傷害，根據2016 年英國SJS 管理指南，使用表皮壞死松解的藥物因果關系算法評分進行因果關系評價[2]：極不可能（＜0 分），不可能（0～1 分），可能（2～3 分），極有可能（4～5 分），非常極有可能（≥6 分）。本例患者可疑藥物評分結果如下：阿帕他胺4 分，判斷為“極有可能”，多西他賽-1 分，戈舍瑞林-3，均判斷為“極不可能”。因此認為本例患者重癥多形紅斑可能由阿帕他胺誘發。

FDA 國際多中心隨機三期對照實驗SPARTAN研究[3]和TITAN 研究[4]中，阿帕他胺致皮膚不良反應發生率分別為23.8%和27.1%，出現皮膚不良反應中位時間分別是開始服藥后的82 d 和80.5 d。在阿帕他胺誘發中毒性表皮壞死松解癥病例中，發病時間間隔似乎比其他病例更短（2～6 周）。因此，服用阿帕他胺的患者早期出現皮疹可能是嚴重不良反應的標志[5]。

2.2 阿帕他胺相關皮膚不良反應的臨床治療

臨床上阿帕他胺相關的皮膚不良反應以輕中度皮疹為主，大多數患者可通過停藥、局部或全身使用糖皮質激素以及口服抗組胺藥物使癥狀緩解[5]，并根據是否有皮疹破潰、化膿，適當予抗生素預防感染。一旦患者皮膚黏膜破潰，可能導致體液大量流失，出現水電解質紊亂、血漿白蛋白水平下降、肝腎功能不全以及皮膚破潰后的繼發性感染等情況，因此支持治療需要密切觀察患者生命體征、積極糾正水電解質失衡、營養支持、加強皮膚黏膜保護、止痛、預防感染等。對于創面的護理，可采用長效抗菌敷料及抗菌軟膏外用涂于患處等方法，如糖皮質激素、抗組胺藥物。目前糖皮質激素的使用方案缺乏有效研究證明，仍存在爭議，本例使用方案為甲潑尼龍80 mg 靜脈注射，每日一次，病情控制后逐漸減量。胃腸道受累的SJS 患者中糖皮質激素的使用更為棘手，有加重粘膜脫落、胃腸道出血和穿孔的風險。因此，治療的選擇多基于指南和經驗，多學科綜合治療必不可少，應根據患者個人情況確定。靜脈滴注免疫球蛋白具有抑制角質形成細胞的凋亡、減輕毒素以及增強免疫、預防感染的作用，被廣泛用于SJS的治療，但其有效性爭議越來越大。此外，有報道腫瘤壞死因子-α 拮抗劑在治療SJS 中取得滿意療效的案例，但目前臨床數據不足，對其有效性及安全性尚未達成共識。