2例自身免疫性胰腺炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

揭 瓊，陳禾鳳

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學(xué)部，南京 210006；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種罕見(jiàn)的特殊類型胰腺炎[1]。AIP 診斷時(shí)通常行內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）獲得組織活檢標(biāo)本。在AIP 整個(gè)診治過(guò)程中，糖皮質(zhì)激素用量和療程、EUS-FNA 圍操作期管理以及合并糖尿病患者血糖管理、合并肝功能異常者藥物治療均可能影響疾病預(yù)后，有必要進(jìn)行相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)[2，3]。故本文結(jié)合本院近期收治的2 例AIP 患者的診治過(guò)程，對(duì)AIP 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析總結(jié)，以供參考。

1 病史摘要

病例1：男性，69 歲，體重77 kg，右上腹鈍痛伴背部不適1 月余，以 “急性自身免疫性胰腺炎，輕癥；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血壓病3 級(jí)（極高危）”診斷入院。既往有2 型糖尿病病史5 余年，高血壓病史40 余年，平素口服二甲雙胍0.5 g bid、阿卡波糖0.1 g tid 降糖，厄貝沙坦氫氯噻嗪1 片qd降壓。入院后完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查IgG4 4.49 g·L-1↑、淀粉酶121 U·L-1↑和葡萄糖7.07 mmol·L-1↑等。磁共振膽胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatographg，MRCP）和胰腺M(fèi)R 增強(qiáng)示AIP 可能性大。超聲內(nèi)鏡示考慮AIP，肝外膽管輕度炎癥考慮AIP 累及。EUS-FNA 涂片病理未見(jiàn)惡性依據(jù)。EUS-FNA 術(shù)后加用左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd 抗感染，并予禁食補(bǔ)液、抑酸抑酶并治療。術(shù)后次日體溫升至38.6℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.92×109/L，中性粒細(xì)胞80.2%↑，C 反應(yīng)蛋白58 mg·L-1，加用嗎啉硝唑氰化鈉注射液0.5 g ivgtt bid，術(shù)后第3 天起再次訴乏力伴背部刺痛不適，復(fù)查CT 示胰腺腫脹伴周圍滲出，較前滲出增多，加用甲潑尼龍40 mg qd 靜推，予禁食和腸外營(yíng)養(yǎng)支持，5 天后癥狀好轉(zhuǎn)，改口服醋酸潑尼松30 mg qd，予以出院。病理結(jié)果示散在淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

病例2：男性，60 歲，體重74 kg，反復(fù)全腹痛3月余，以“自身免疫性胰腺炎；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”診斷入院。既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病8 月余，口服地爾硫艸卓緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片、美托洛爾緩釋片和氯吡格雷治療。入院完善IgG4 6.51 g·L-1↑、淀粉酶54 U·L-1、脂肪酶108.0 IU·L-1↑、膽汁酸272.4 μmol·L-1↑、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶240 IU·L-1↑、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶99 IU·L-1↑、堿性磷酸酶207 IU·L-1↑、總膽紅素28.0 μmol·L-1和直接膽紅素8.2 μmol·L-1↑等相關(guān)檢驗(yàn)檢查。超聲內(nèi)鏡示符合AIP 征象。胰腺M(fèi)R 增強(qiáng)和MRCP 示AIP 可能。頭MR 平掃示雙側(cè)淚腺腫大。EUS-FNA 涂片病理未見(jiàn)惡性依據(jù)。臨床考慮AIP，予以口服醋酸潑尼松片20 mg qd，熊去氧膽酸膠囊250 mg tid 治療后出院。病理結(jié)果示胰腺間質(zhì)纖維組織增生，散在淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)肯定異型成分。

2 AIP 診治分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 糖皮質(zhì)激素藥學(xué)監(jiān)護(hù)

糖皮質(zhì)激素是AIP 一線用藥。兩例患者均有腹痛胰腺受累癥狀伴雙側(cè)頜下腺和腮腺、淚腺等其他器官受累癥狀，符合用藥指征[4]。大多數(shù)指南推薦初始誘導(dǎo)緩解為潑尼松0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或30～40 mg·d-1。如果患者癥狀較輕或合并糖尿病可酌情減量，誘導(dǎo)緩解所必需的最小初始劑量為20 mg·d-1。病例1 雖合并糖尿病且血糖控制不佳，但因癥狀反復(fù)且住院期間進(jìn)一步加重，故初始給予40 mg 注射用甲潑尼龍誘導(dǎo)治療，癥狀改善后改口服潑尼松繼續(xù)治療[4，5]。病例2 予20 mg 醋酸潑尼松治療，均符合推薦劑量。

AIP 合并糖尿病約占AIP 患者的66.5%，糖皮質(zhì)激素可能影響血壓和血糖水平，故臨床藥師重點(diǎn)對(duì)住院期間患者激素療效及血壓、血糖、電解質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)（表1），并進(jìn)行口服激素的用藥宣教及隨訪。兩例患者予激素治療后，腹部不適癥狀均改善，用藥期間血壓和電解質(zhì)達(dá)到基本正常水平。早晨服用激素類藥物，可與人體生理狀態(tài)同步從而減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床藥師告知患者應(yīng)晨起頓服，并建議出院后仍需密切監(jiān)測(cè)血壓、血糖、骨質(zhì)疏松和白內(nèi)障等不良反應(yīng)。病例1 出院2 個(gè)月復(fù)查IgG4 4.18 g·L-1較前下降，胰腺CT 提示胰腺腫脹有所改善；病例2 出院1 個(gè)月復(fù)查IgG4 3.59 g·L-1，上腹部CT 提示胰腺腫脹伴周圍滲出，較前均有明顯改善。

表1 糖皮質(zhì)激素主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)

2.2 EUS-FNA 圍操作期監(jiān)護(hù)和合并肝功能異常治療監(jiān)護(hù)

病例1 在EUS-FNA 操作后次日出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和C 反應(yīng)蛋白升高，隨后出現(xiàn)癥狀加重及影像學(xué)改變。患者出現(xiàn)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)升高和腹痛的原因是什么，如何進(jìn)一步治療?根據(jù)AIP 診斷相關(guān)指南和我國(guó)患者臨床特征研究可知[6，7]，腹痛是繼黃疸外AIP 患者的第二臨床表現(xiàn)特征；此外，EUS-FNA 常見(jiàn)的并發(fā)癥也包括急性胰腺炎，發(fā)病率為0.19%～2.35%。綜合患者臨床特點(diǎn)、疾病進(jìn)展時(shí)間，考慮為AIP 急性發(fā)作，同時(shí)不排除EUS-FNA 術(shù)后并發(fā)胰腺炎引起的腹背部疼痛癥狀。臨床藥師建議，鑒于消化道常見(jiàn)病原菌G-和厭氧菌，EUS-FNA 術(shù)后感染可選用喹諾酮類、三代頭孢±甲硝唑等抗感染。初始左氧氟沙星治療基礎(chǔ)上，結(jié)合院內(nèi)品種和抗菌活性，醫(yī)師藥師討論后于術(shù)后第3 天加用嗎啉硝唑氯化鈉注射液加強(qiáng)厭氧菌治療，熱峰下降至37.5℃，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比仍繼續(xù)升高，C 反應(yīng)蛋白升高至161 mg·L-1↑，淀粉酶47 U·L-1。建議繼續(xù)抗感染治療，同時(shí)加用甲潑尼龍40 mg qd 靜推。采納上述治療后，患者腹背部疼痛不適較前明顯好轉(zhuǎn)，體溫和C 反應(yīng)蛋白水平改善。

病例2 入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素指標(biāo)異常。AIP相關(guān)指南未提及AIP 患者合并肝功能異常是否需要使用抗炎保肝藥。臨床藥師查閱相關(guān)資料，根據(jù)《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》對(duì)于肝臟炎癥無(wú)論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療[8]。抗炎類與細(xì)胞膜修護(hù)類保肝治療可從不同環(huán)節(jié)起到保肝效果。該患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶240 IU·L-1↑升高大于正常范圍2 倍以上，建議可給予肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿。患者第8天胰腺M(fèi)R 增強(qiáng)提示AIP 可能，啟用潑尼松20 mg qd 口服治療原發(fā)病[9]。上述治療后，出院前復(fù)查肝功能指標(biāo)均較前明顯降低，出院繼續(xù)給予潑尼松和熊去氧膽酸治療，囑患者定期監(jiān)測(cè)肝功能，并密切觀察皮膚鞏膜有無(wú)出現(xiàn)黃染。

2.3 血糖管理

病例1 患者糖化血紅蛋白6.7%↑，不排除胰源性糖尿病可能。研究表明[10]，AIP 診斷前已患有糖尿病相比其他患者血糖惡化風(fēng)險(xiǎn)高，因此住院期間密切監(jiān)測(cè)血糖尤為重要。

入院后囑患者糖尿病飲食同時(shí)監(jiān)測(cè)每日三餐前后及睡前血糖。臨床藥師查閱相關(guān)資料協(xié)助制定血糖監(jiān)護(hù)方案，明確血糖控制目標(biāo)以及降糖藥物選擇。對(duì)于AIP 合并糖尿病患者住院期間的血糖控制目標(biāo)，參考《中國(guó)住院患者血糖管理專家共識(shí)》[11]建議空腹或餐前血糖值建議控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖7.8～10.0 mmol·L-1。同時(shí)該患者本次住院擬行EUS-FNA，圍操作期停用口服降糖藥和手術(shù)應(yīng)激使感染和心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，影響遠(yuǎn)期預(yù)后，均需要密切監(jiān)測(cè)血糖。有學(xué)者建議[12]，糖尿病患者圍術(shù)期血糖管理應(yīng)結(jié)合操作特點(diǎn)、術(shù)前血糖水平，術(shù)后空腹血糖建議控制在6～7 mmol·L-1，餐后2 h血糖控制在10 mmol·L-1以內(nèi)。另該患者不排除胰源性糖尿病，相關(guān)文獻(xiàn)提出胰源性糖尿病的治療應(yīng)避免威脅生命的低血糖狀態(tài)[13，14]。綜上，根據(jù)患者既往空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，建議該患者住院期間空腹或餐前血糖值控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖控制在7.8～10.0 mmol·L-1。

目前尚無(wú)專門針對(duì)胰源性糖尿病患者降糖藥物治療的有效性和安全性研究[15]。現(xiàn)大多證據(jù)支持二甲雙胍可作為一線用藥，該藥不僅可降低血糖，還可減少胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16，17]。若血糖控制不佳，必要時(shí)增加胰島素治療。其他口服降糖藥引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，或可加重AIP 患者胃腸道反應(yīng)影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，或能增加患者胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎使用。該患者此次AIP 發(fā)病前長(zhǎng)期口服二甲雙胍0.5 g bid 和阿卡波糖0.1 g tid 治療，血糖控制尚可，建議入院后先繼續(xù)按原方案治療，后期根據(jù)血糖情況必要時(shí)調(diào)整藥物劑量和加用胰島素。該患者住院共20 天，臨床藥師對(duì)其血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)，其中14 d 空腹血糖波動(dòng)在5.8～7.7 mmol·L-1，6 d 空腹血糖波動(dòng)在8～11.2 mmol·L-1，在住院第17 天晚餐前和第18 天午餐后血糖為18 mmol·L-1和16 mmol·L-1，及時(shí)給予胰島素4 U 皮下注射，血糖改善，后未再使用胰島素。

3 總結(jié)

AIP 是一種獨(dú)特和罕見(jiàn)的胰腺炎疾病，具有自身免疫性特征，其診斷往往是隱性的。本文納入2例AIP 患者，從AIP 診斷與藥物治療、AIP 患者合并糖尿病的血糖管理、EUS-FNA 圍術(shù)期管理和肝功能異常特殊人群的管理等多個(gè)方面對(duì)該病的診治過(guò)程和藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①對(duì)于糖皮質(zhì)激素初始劑量的選擇需根據(jù)患者體重或合并癥進(jìn)行綜合考慮；需告知患者服用時(shí)間，囑其應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑，監(jiān)護(hù)糖皮質(zhì)激素可能引起的血壓、血糖和電解質(zhì)紊亂等指標(biāo)并及時(shí)采取措施；②應(yīng)注意AIP 合并糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)及降糖藥物的選擇；③EUS-FNA 圍操作期注意事項(xiàng)：并發(fā)癥發(fā)生率低，但仍可能發(fā)生感染并發(fā)癥，需及時(shí)關(guān)注患者可能出現(xiàn)的癥狀如發(fā)熱、腹背痛等，并及時(shí)抗感染治療；④對(duì)于合并肝功能異常的AIP 患者明確診斷后及時(shí)啟用激素，并可考慮使用抗炎保肝藥，用藥期間密切關(guān)注患者肝功能變化，必要時(shí)調(diào)整方案。