調(diào)臟養(yǎng)肺方對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并低骨量患者骨密度及肺功能的影響

張亞達(dá) 姚亮 唐斌擎 王振偉 （.上海市中醫(yī)醫(yī)院肺病科 上海 0007；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 00437）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以局部肺部及全身炎癥反應(yīng)為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。COPD 常合并多種肺外損害表現(xiàn)，其中低骨量在COPD 患者中普遍存在。COPD 合并低骨量易導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高，患者預(yù)后不良［1］。然而目前國(guó)際上缺少該病統(tǒng)一治療及相關(guān)管理方法。COPD 已成為世界上排名第四的致死病因，調(diào)查研究提示40 歲以上國(guó)人中COPD的患病率已達(dá)13.7%，60 歲以上的人群患病率高達(dá)27%，因COPD 致死致殘人數(shù)占全球的比率約為30%［2］。既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD 合并骨量異常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、住院率升高、致死致殘率升高，醫(yī)療支出增加，極大地影響治療與預(yù)后［3］。作者采用金水相生法治療肺腎兩虛型COPD 穩(wěn)定期合并低骨量患者，觀察調(diào)臟養(yǎng)肺方對(duì)COPD 穩(wěn)定期合并低骨量的臨床療效。現(xiàn)將臨床研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—12 月至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科門診就診的符合COPD 穩(wěn)定期合并低骨量診斷，中醫(yī)辨證屬肺脹病肺腎兩虛證的男性患者61 例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生器生成隨機(jī)數(shù)字，依據(jù)隨機(jī)數(shù)的順序分為對(duì)照組（31 例）和觀察組（30 例）。對(duì)照組：平均年齡（67.09±7.10）歲，BMI（22.91±4.02）kg/m2，COPD 綜合評(píng)估B 組13 例、C 組8 例、D 組10 例。觀察組：平均年齡（67.74±7.23）歲，BMI（22.53±43.37）kg/m2，COPD綜合評(píng)估B 組10 例、C 組9 例、D 組11 例。比較2 組年齡、BMI、COPD 綜合評(píng)估、口服激素史、肺功能、股骨頸骨密度值等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2019 年版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD）［4］、《原發(fā)性骨質(zhì)疏松指南（2017）》［5］及《中國(guó)老年骨質(zhì)疏松診療指南（2018）》［6］相關(guān)內(nèi)容制定。基于DXA 測(cè)量結(jié)果：骨密度值（T 值）相較于同齡同性別等人群降低1～2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)定為骨量低下（或低骨量）。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》中的部分條文制定。①呼吸困難，動(dòng)則尤甚；②自汗或乏力，動(dòng)則尤甚；③易感冒；④腰酸；⑤耳鳴和（或）頭暈；⑥干咳或痰少難咯；⑦盜汗；⑧手足心熱；⑨舌質(zhì)淡或紅，舌苔薄少或花剝，脈沉細(xì)或細(xì)弱或細(xì)數(shù)。具備前3 項(xiàng)中的2項(xiàng)加第4 項(xiàng)，第5 項(xiàng)中的1項(xiàng)加后4項(xiàng)中的2項(xiàng)即可診斷。中醫(yī)辨證由2 位副高職稱以上醫(yī)師共同開(kāi)展。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合 COPD 穩(wěn)定期診斷、低骨量診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～80 歲，男性；（3）近1 個(gè)月內(nèi)未參與其他藥物臨床研究試驗(yàn)；（4）同意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）COPD 急性加重期患者；（2）合并有嚴(yán)重心肺功能疾病者；（3）伴有嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)性疾病等原發(fā)性疾病，包括腫瘤、艾滋病患者；（4）符合目前相關(guān)法律文章中所制定的對(duì)于殘疾患者的定義，包括盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙等患者；（5）酒精及部分藥物被懷疑曾在患者身上濫用，或者有使入組可能性明顯下降或反復(fù)整個(gè)入組過(guò)程的其他病史；（6）骨質(zhì)疏松患者、COPD診斷前骨密度檢查已提示骨量減少的患者。

1.5 治療方法

（1）對(duì)照組：施以常規(guī)西醫(yī)療法，依據(jù)COPD分組給予化痰、支氣管擴(kuò)張劑治療。評(píng)定為A 組、B 組及C 組者，予以噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454，規(guī)格：18 μg/粒）霧化吸入，1 吸/次，1 次/d。評(píng)定為D 組者，予以富馬酸福莫特羅粉吸入劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103179，規(guī)格：12 μg/粒）霧化吸入，1 吸/次，2 次/d；聯(lián)合噻托溴銨粉霧劑霧化吸入，1 吸/次，1 次/d。低骨量者，給予碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：碳酸鈣0.6 g/片，維生素D3125 IU/片）口服，1 片/次，1 次/d。

（2）觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥調(diào)臟養(yǎng)肺方治療。方劑組成：黨參15 g，炒白術(shù)10 g，桑白皮10 g，川貝母3 g，枸杞子15 g，菟絲子15 g，南沙參15 g，北沙參15 g，白芍10 g，生黃芪15 g，川厚樸10 g，炙紫菀15 g，炙款冬花15 g，川芎10 g。每日1 劑。以上藥物由該院代煎中藥室使用全自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮加工，每劑煎取藥液400 mL，分2次早晚溫服。

2 組治療時(shí)間均為3 個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

（1）骨密度測(cè)定：采用雙能X 線骨密度儀（USA）掃描測(cè)量患者左側(cè)股骨頸骨密度值；（2）肺功能檢測(cè)：應(yīng)用德國(guó)耶格 Jaeger-肺功能儀 MS-IOS Digital及 MS-PFT Analyzer unit 進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估第1 秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)即FEV1%、用力肺活量（FEV1/FVC）的變化；（3）骨代謝相關(guān)指標(biāo)：采集外周靜脈血檢測(cè)PICP、β-CTX、血清PTH 等；（4）中醫(yī)證候積分：按主癥、次癥變化進(jìn)行計(jì)分。主要癥狀包括呼吸困難、咳嗽、咯痰、腰膝酸軟、神疲乏力等。其中呼吸困難、咳嗽、咯痰，按正常、輕度、中度、重度計(jì)分，分別定為0 分、2 分、4 分、6 分；腰膝酸軟、神疲乏力則按有或無(wú)進(jìn)行計(jì)分，分別計(jì)為0 分、2 分。次要癥狀包括動(dòng)則汗出、口干、頭暈、耳鳴等，按有或無(wú)計(jì)分，分別計(jì)為0 分、2 分。舌脈變化不計(jì)分。該判定由2 位副主任醫(yī)師共同參與，以保證計(jì)分的客觀與準(zhǔn)確。證候積分率=（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%；（5）慢阻肺患者治療前后自我評(píng)估測(cè)試（CAT）問(wèn)卷評(píng)估；（6）安全性評(píng)估：治療前后檢測(cè)基礎(chǔ)指標(biāo)如血常規(guī)、肝腎功能，觀察并記錄不良反應(yīng)或事件。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。（1）痊愈：患者臨床相關(guān)癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分下降≥95%。（2）顯效：患者臨床相關(guān)癥狀較前改善，70%≤中醫(yī)證候積分下降＜95%。（3）有效：患者臨床相關(guān)癥狀較前好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候積分下降＜70%。（4）無(wú)效：患者臨床相關(guān)癥狀無(wú)明顯改善，或出現(xiàn)癥情加重，中醫(yī)證候積分下降＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料選用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料選用t檢驗(yàn)方法，計(jì)量及等級(jí)資料不符合正態(tài)分布則使用非參數(shù)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＞0.05 表示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 表示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組左側(cè)股骨頸骨密度比較

治療前，2 組左側(cè)股骨頸骨密度T 值、骨密度實(shí)測(cè)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組骨密度T 值較治療前明顯提高、骨密度實(shí)測(cè)值較治療前顯著改善（P＜0.01），與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。對(duì)照組治療前后比較，骨密度T 值及實(shí)測(cè)值無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組左側(cè)股骨頸骨密度比較（）

表1 2組左側(cè)股骨頸骨密度比較（）

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2.2 2 組肺功能測(cè)定值比較

治療前，2 組肺功能FEV1/FVC、FEV1%測(cè)定值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組FEV1/FVC 測(cè)定值較治療前提高，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），F(xiàn)EV1%測(cè)定值較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，上述2 項(xiàng)測(cè)定值差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。對(duì)照組治療前后比較，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%測(cè)定值無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組肺功能測(cè)定值比較（）

表2 2組肺功能測(cè)定值比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.01。

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2.3 2 組骨代謝指標(biāo)比較

治療前，2 組骨代謝指標(biāo)比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后，觀察組PICP 較治療前提高（P＜0.01），β-CTX 較治療前升高（P＜0.05），但與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療前后組內(nèi)及組間PTH 值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后對(duì)照組較治療前有升高趨勢(shì)，觀察組較治療前有下降趨勢(shì)。見(jiàn)表3。

表3 2組骨代謝指標(biāo)比較（） pg/mL

表3 2組骨代謝指標(biāo)比較（） pg/mL

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.4 2 組CAT 評(píng)分比較

治療前，2 組CAT 評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后，觀察組與治療前比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組CAT評(píng)分比較（Q25、Q75） 分

2.5 2 組臨床療效比較

2 組治療后總有效率比較，觀察組為83.33%，對(duì)照組為61.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 例

2.6 安全性評(píng)估

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，并未觀察到藥物使用存在不良反應(yīng)的病例，肝腎功能、血常規(guī)指標(biāo)有波動(dòng)，但均在小于正常值1.5 倍的范圍內(nèi)。

3 討論

本研究表明，經(jīng)調(diào)臟養(yǎng)肺方治療后股骨頸骨密度值顯著升高，在骨代謝相關(guān)標(biāo)志物方面，調(diào)臟養(yǎng)肺方可降低血清PTH 值，提高血清PICP 測(cè)定值，表明調(diào)臟養(yǎng)肺方可通過(guò)促進(jìn)骨形成，從而促進(jìn)骨重建。觀察組治療后FEV1/FVC 測(cè)定值及FEV1%測(cè)定值較治療前改善，CAT 評(píng)分較治療前顯著下降，表明調(diào)臟養(yǎng)肺方可通過(guò)減輕氣道阻塞，改善呼吸道不適表現(xiàn)，在幫助改善短期預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)。

FEV1 作為第1 秒用力呼氣容積，是判斷氣道損傷最常見(jiàn)的參數(shù)，F(xiàn)EV1/FVC 是判斷氣道有無(wú)阻塞性通氣功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。李澤倫等［7］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1%及FEV1/FVC 與COPD 患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，F(xiàn)EV1%及FEV1/FVC 的變化可有效預(yù)測(cè)COPD 患者的近期預(yù)后情況。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)反映了骨代謝的水平及骨重建失衡的偏移，其中PICP 是一個(gè)相對(duì)敏感的反映成骨細(xì)胞活性的指標(biāo)，其含量變化與骨量丟失關(guān)系密切，可通過(guò)測(cè)定PICP 反映人體成骨細(xì)胞活性［8］。β-CTX 則是一個(gè)較為敏感的反映骨吸收能力的指標(biāo)，可通過(guò)測(cè)量血清中β-CTX 的數(shù)值變化反映骨吸收能力［9］。PTH 是體內(nèi)一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素，主要由甲狀旁腺細(xì)胞分泌，對(duì)于骨質(zhì)疏松患者，通過(guò)測(cè)定血清中PTH 的含量可發(fā)現(xiàn)其與骨密度值存在反比關(guān)系，即骨量缺失越嚴(yán)重，血清中PTH 含量越高［10］。

對(duì)全球58 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，COPD 合并骨質(zhì)疏松的患病率約為38%，肌肉減少及低體重是其危險(xiǎn)因素。通過(guò)對(duì)173 例試驗(yàn)患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD 組合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為 29.7%，脊柱骨折發(fā)生率約為18.6%，且3 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨COPD 病程延長(zhǎng)，COPD 合并骨質(zhì)疏松患病率提升，椎體骨折危險(xiǎn)度提高［11-12］。低骨量是骨量丟失進(jìn)展至骨質(zhì)疏松的必經(jīng)階段，其發(fā)病率顯然更高。COPD 導(dǎo)致低骨量的機(jī)制在目前研究中并不能通過(guò)準(zhǔn)確的信號(hào)通路進(jìn)行解釋，但一般認(rèn)為是以慢性炎癥為核心的病理生理過(guò)程，炎癥介質(zhì)通過(guò)影響破骨細(xì)胞的增殖與分化，造成骨重建的失衡，引起骨量變化［13］。除外炎癥介質(zhì)的影響，氧化應(yīng)激失衡所致的氧化物等指標(biāo)升高也可促使成骨細(xì)胞凋亡，破骨細(xì)胞增殖［14］，而吸煙、長(zhǎng)期臥床、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等也與骨量丟失有關(guān)。

根據(jù)COPD 的臨床表現(xiàn)，大部分醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)“喘證”“肺脹”的范疇，其病機(jī)屬正虛邪實(shí)，與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切，痰濁、瘀血是其病理因素。低骨量可歸屬于中醫(yī)的“骨痿病”，其發(fā)病與肝、肺、腎、脾等關(guān)系密切，通過(guò)大樣本臨床證型研究發(fā)現(xiàn)，以“腎”作為主要病位證素的構(gòu)成比約占 57%［15］。COPD 合并低骨量，其主要病機(jī)以本虛為主，臟腑主要涉及肺腎。肺腎為金水相生之臟，三焦水谷精津的運(yùn)輸、攝納依賴于肺的宣肅和腎的閉藏，肺病日久及腎，腎精虧損而致髓消骨減，精氣虧虛反致肺氣不納。COPD 合并低骨量的病機(jī)與肺腎虧虛所致的精微攝納失調(diào)有關(guān)。

COPD 合并低骨量的西醫(yī)治療尚未達(dá)成共識(shí)，目前主要是從COPD 和低骨量?jī)煞矫娣謩e選取對(duì)應(yīng)藥物進(jìn)行治療，在COPD 用藥基礎(chǔ)上，予以骨健康補(bǔ)充劑或抗骨質(zhì)疏松藥物治療［16］。中醫(yī)治療COPD 合并低骨量的優(yōu)勢(shì)在于其整體性的辨證論治觀念，從肺、腎二臟的基本生理病理特點(diǎn)出發(fā)，認(rèn)為肺精的損耗導(dǎo)致水谷精津不能下沉于腎，日久而致腎精不足；而腎精的耗傷則導(dǎo)致水枯火旺，火盛刑金而致陰虛肺燥，故而從治療上認(rèn)為腎精的充足可致充足的津液濡潤(rùn)肺陰，不至于肺葉枯燥；同樣肺陰的充盛可下滋腎精。以金水相生理論為基礎(chǔ)，貫穿COPD 合并低骨量的整個(gè)治療過(guò)程，可減輕患者不適，改善預(yù)后。蔡亞君［17］以金水相生理論成方運(yùn)用于COPD 合并骨質(zhì)疏松的治療，治療后患者堿性磷酸酶、骨鈣素等較對(duì)照組改善，骨密度指標(biāo)及肺功能指標(biāo)較治療前升高。王彬等［18］運(yùn)用補(bǔ)肺益腎活血方治療60 例COPD 穩(wěn)定期患者，治療后Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）升高，而β-CTX則有下降趨勢(shì)，與本研究結(jié)果類似。

調(diào)臟養(yǎng)肺方中的桑白皮清肺止咳平喘，杜仲益腎健骨，菟絲子補(bǔ)腎填精，黃芪益氣補(bǔ)元。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)桑白皮具有良好的抗炎止咳作用，其黃酮類化合物可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的分化及骨吸收作用，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用［19］。杜仲中所含黃酮成分可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，延緩骨吸收，其有效成分具有抗炎、抗氧化作用，可減輕肺損傷［20］。菟絲子中的黃酮可通過(guò)抑制成骨細(xì)胞凋亡而起到延緩骨吸收的作用［21］，其菟絲子乙醇提取物具有調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群比值，提高免疫球蛋白，改善機(jī)體免疫能力的作用［22］。黃芪多糖參與了體液及細(xì)胞免疫相關(guān)通路，從而發(fā)揮其抗炎效果［23］。南北沙參、川貝母、赤芍等藥物具有潤(rùn)肺化痰、活血散瘀之效，其提取物通過(guò)發(fā)揮抗炎抗氧化作用可減少氣道內(nèi)痰液，改善不適癥狀。

綜上所述，調(diào)臟養(yǎng)肺方治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期合并低骨量患者有效，聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可使有效率提升，其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)骨形成從而改善骨密度，進(jìn)而改善患者氣道阻塞情況，減輕臨床不適癥狀。但本研究仍然存在不足，一是樣本量較小，不足以通過(guò)分組詳細(xì)評(píng)估 COPD 分級(jí)變化與骨量減少的相關(guān)性；二是部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義，但存在變化趨勢(shì)，需要更大樣本量的研究論證；三是此項(xiàng)研究觀察周期為3個(gè)月，后期未對(duì)患者持續(xù)隨訪，對(duì)遠(yuǎn)期肺功能變化及急性加重次數(shù)未作進(jìn)一步研究。今后的研究將增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪觀察時(shí)間，以期對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行推廣。