全球藥物合成生物學科學研究合作態勢分析*

陳 娟，徐東紫，張 婷，潘黎姿，嚴 舒，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

合成生物學主要依賴人工合成DNA 技術，通過對基因組的修改和重組來構建人工生物系統，從而用于具體醫學領域［1-2］。該技術在制藥領域的應用，不僅加速了藥物研發過程，還能提高藥物產量、改善產品質量，為藥物產業的可持續發展提供更好的解決方案［1，3］。隨著生物技術的快速發展，合成生物技術已成為現代藥物研發的重要手段［4］。合作對于合成生物學的發展至關重要。首先，研究人員可通過合作共享知識和資源推動科學研究進展；其次，合作能加快藥物開發過程，提高研發效率；再次，合作還有助于推動藥物研發和生產的可持續性，為未來的藥物研發和生產提供更好的解決方案［5-6］。隨著藥物合成生物學領域在全球范圍內的科研合作的逐漸深入，部分國家和機構在該領域的重要性逐漸凸顯［7］。了解該領域的科研合作現狀，有助于政策制訂者更好地進行戰略規劃和資源配置，也有助于研究者識別合作機會和應對挑戰，促進科研交流［8-9］。本研究旨在客觀分析藥物合成生物學領域的科研合作現狀及趨勢，識別重要發文國家、機構和學者，了解其在合作網絡中發揮的作用，以期為政策制訂者和科研人員提供決策依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

科研合作分析通常依賴論文合著數據，與其他數據類型相比，使用此類數據的優點為可輕松分析大規模數據集并獲得穩健結果［8，10］。本研究中通過檢索Web of Science數據庫獲取數據，檢索時間為2023年6月29 日，僅納入article或review類文獻。首先，通過主題詞檢索方式檢索標題、摘要或關鍵詞中含有“synthetic biolog*”的論文，接著通過期刊檢索方式補充合成生物學專業期刊ACS Synthetic Biology發表的論文，由此獲得合成生物學論文集。在此基礎上，篩選藥物合成方向的論文，包括標題、摘要、關鍵詞中含有“drug*”或“Pharmac*”，以及研究方向屬Pharmacology&Pharmacy的論文。

1.2 方法

分析全球（總體）及各國在藥物合成生物學領域發表論文數量的變化趨勢；繪制國家合作網絡，并計算各國在合作網絡中的度（文中體現為合作對象數）、加權度（文中體現為合作總次數）、接近中心性（概率）、中介中心性（概率）、聚類系數，進而通過優劣解距離（TOPSIS）法綜合評估各國在合作網絡中的重要性，因聚類系數為低優指標，分析時通過“1 - 聚類系數”進行正向轉換；繪制機構合作網絡，同樣計算上述指標，并通過TOPSIS 法評估各機構在合作網絡中的重要性（由于機構數量眾多，僅納入發文量排前名45 的機構）；綜合考慮中介中心性和聚類系數以分析該領域領先機構的合作偏好（前者反映節點在網絡中所處位置的優勢，具有高中介中心性的機構常為控制信息流的關鍵點；后者反映某節點鄰居節點間鏈接的緊密程度，機構鄰居節點之間無任何聯系，則其聚類系數達到最小值0，反之，當節點間完全相連時，聚類系數達最大值1［11］）；通過通信作者論文數量識別該領域的領先研究團隊。

2 結果

2.1 全球與各國發文量趨勢

共檢索到全球范圍內該領域論文1 968 篇，其中2013 年至今（截至檢索時）有1 777 篇（90.29%）。各國發文總量以美國和中國為第一梯隊（均超過500篇），英國和德國為第二梯隊（均為100～200 篇），其他國家則均不足100篇，詳見圖1（僅列出排名前20者，圖2、圖3 B、表1、圖4 B 同）。過去10 年間，全球該領域發文量復合增長率達14.57%，中國的年復合增長率（31.80%）遠超美國（6.24%），詳見圖2。得益于此，中國該領域發文量從2020年起已連續3年高于美國。

表1 各國在科研合作網絡中的重要性評估結果Tab.1 Results of importance assessment of countries in scientific research collaboration network

圖1 各國發文量分布Fig.1 Distribution of quantity of publications in each country

圖2 各國近10年發文量變化趨勢Fig.2 Change trend of the quantity of publications in each country in the past 10 years

A.網絡圖 B.和弦圖圖3 國家之間科研合作情況A.Network B.Chord diagramFig.3 Scientific research collaboration among countries

A.網絡圖 B.和弦圖圖4 機構之間科研合作情況A.Network B.Chord diagramFig.4 Scientific research collaboration among institutes

2.2 國際合作中的重要性

不同國家：該領域的國家之間合作網絡圖見圖3 A（僅展示次數≥5次的國家之間的合作），國家在國際合作網絡中的重要性評估指標見表1。美國的合作對象數量最多且合作總次數最多，多個重要性評估指標居全球之首，為第一梯隊的全球國際合作中心。中國、英國和德國的合作對象數量均與美國接近或相等，合作總次數和TOPSIS 綜合評分均低于美國，但遠高于其他國家，是全球第二梯隊的合作中心。其他國家在國際合作中占次要位置。國家之間合作的和弦圖見圖3 B（按發文量順時針排列，圖4 B同），以美中兩國之間的合作最多（65次），美國的其他主要合作對象還包括德國（23次）和英國（22次），中國的其他主要合作對象還包括英國（17次）；英國主要與美國（22次）、中國（17次）、德國（13次）合作；德國主要與美國（23次）、英國（13次）、法國（10次）合作。

不同機構：發文機構之間的合作網絡圖見圖4 A，重要性評估結果見表2。丹麥技術大學、中國科學院、加州大學伯克利分校、哈佛大學、麻省理工學院的合作對象數量（≥10個）和合作次數（＞20次）均較多，在合作網絡中的重要性（TOPSIS評分）排全球前5。機構之間合作的和弦圖見圖4 B，中國科學院既與上海交通大學、天津大學、中國醫學科學院、北京化工大學等國內高校合作，也與丹麥技術大學、加州大學圣迭戈分校等國際機構合作，發揮著連接國內外機構的橋梁作用。類似的還有國外的丹麥技術大學，其合作對象包括加州大學伯克利分校、加州大學圣迭戈分校、中國科學院、武漢大學、愛丁堡大學等多國機構。巴塞爾大學與瑞士聯邦理工學院、麻省理工學院與哈佛大學的合作次數分別達16次和12次，屬領域內合作密切的機構。

表2 各機構在科研合作網絡中的重要性評估結果Tab.2 Results of importance assessment of institutes in scientific research collaboration network

2.3 機構合作偏好

結果見圖5（僅展示發文量排名前10的機構）。可見，機構合作偏好可分為明顯不同的3類。第一類以中國科學院和丹麥技術大學為代表，聚類系數較低而中介中心性較高，這類節點在網絡中充當重要橋梁，其合作者既有各自國內機構，也有國際一流機構；第二類以麻省理工學院、江南大學、哈佛大學和加州大學伯克利分校為代表，聚類系數低而中介中心性相對中等，其可能是小范圍合作領域的中心。第三類以瑞士聯邦理工學院、上海交通大學、天津大學和伊利諾伊大學為代表，聚類系數較高而中介中心性很低，在合作網絡中傾向于普通節點。

圖5 機構合作偏好分布Fig.5 Distribution of institutional collaboration preference

2.4 代表性團隊（通信作者）

全球共23名研究者作為通信作者（23個團隊，見表3）的論文數量≥5篇，其中美國8人，中國5人，英國、加拿大、德國各2 人，瑞士、韓國、比利時、瑞典各1 人。發文量排名前3 的通信作者（團隊）分別發文24，14，10 篇，研究方向分別為工程化哺乳動物細胞涉及和合成基因電路的組裝［12-13］，利用合成生物學、機器學習和實驗室自動化工具生產新的蛋白質［14-15］，以及開發用于編程信息處理和控制生命系統的模塊化遺傳平臺［16-17］。

表3 發文量較多的通信作者（團隊）Tab.3 Corresponding authors（teams）with large quantity of publications

3 討論

藥物合成生物學領域在過去十余年間經歷了快速發展，發文數量的快速增多表明該領域在科學界的重要性不斷提升。這種增長趨勢可能是技術進步與研究投入增加的雙重推動結果，同時也反映出該領域在解決藥物合成挑戰方面可能取得了較大進展。

國家層面，美國和中國是領域內活躍度排名前2的國家，均與多國建立了廣泛的合作關系，且兩國之間的合作頻率最高，可能反映了兩國在此領域的領先地位，且互補性較強，合作機會較多［18-19］。我國的發文量增長迅速，這顯示出我國在該領域科研實力的快速提升，這種增長可能得益于我國政府對該領域科學研究的重視和支持。自2018年啟動國家重點研發計劃“合成生物學”重點專項以來，我國在染色體合成、生物底盤構建、基因編輯、生物元件工程等方面取得了一系列成果，這些基礎成果對于推動藥物合成生物學的發展至關重要［20-21］。

機構層面，不同機構的合作偏好和地位存在一定差異。中國科學院和丹麥技術大學作為連接國內外研究機構的重要橋梁，促進了全球范圍內的知識交流和合作［11］。麻省理工學院、江南大學、哈佛大學和加州大學伯克利分校等機構則在各自小圈子中發揮重要作用［11］。瑞士聯邦理工學院、上海交通大學、天津大學和伊利諾伊大學等機構開展的合作則相對較少。對于單個機構，與重要機構建立合作關系是擴大自身學術聲譽的機會，因重要機構通常是該研究領域的“領頭羊”，且已積累了豐富的資源和成果，與其合作往往意味著更多的成果產出和更高的研究質量［22］。但機構間的激烈競爭使其關系變得更復雜，其合作偏好可能受機構的研究方向、資源、地理位置、行業地位等因素的多重影響［11］。

團隊層面，排名靠前通信作者（團隊）在哺乳動物細胞工程、合成基因電路、編程信息處理等方面作出了重要貢獻，推動了領域的發展［12-17］。我國有5個通信作者（團隊）較有代表性，其中天津大學趙廣榮團隊擅長用堿基合成了非天然序列、基因、蛋白等生物元件和功能模塊［23］；首都醫科大學高偉團隊利用合成生物學技術成功合成了抗癌藥物紫杉醇［24-25］；北京理工大學李春團隊擅長從酶、工程菌和菌群3個層面將抗逆特性植入生物轉化系統［26］；中國科學院天津工業生物技術研究所江會鋒團隊主要從原子水平研究蛋白質進化的基本原理，設計新的生物合成路徑，提高酵母細胞工廠的生產能力［27-28］；江南大學周景文團隊主要從事合成生物學強化微生物合成植物天然產物相關研究［29-30］。

但本研究也有局限性。首先，雖然考慮到在樣本大小、分析效率和結果方面的穩健性，科學出版物已成為科研合作分析的最佳數據來源，在既往研究中得到了廣泛使用［8，31］，但本研究中所用數據的來源僅限于科學出版物，可能導致一些不以合作發文為產出結果的合作形式被忽略。未來可通過分析其他數據來源（如共同申請的專利、共同組織的會議、合作開展的臨床試驗和共同撰寫的指南）來支撐科學出版物的分析結果。其次，合成生物學涉及的技術手段眾多，且學界對其技術范疇尚無清晰的界定，因此，本研究中采用精確檢索方式獲取數據集，可能導致一部分文獻被排除在外，但考慮到本研究是從宏觀層面進行分析，可認為該局限性對研究結果無明顯影響。

藥物合成生物學領域在過去10 余年間快速發展，美國和中國研究較活躍。美國是全球合作網絡的中心，中國發文量增速遠超其他國家，反映了中國在藥物合成生物學研究方面的快速崛起，英國和德國也是國際合作的重要參與者。中國科學院和丹麥技術大學作為連接國內外研究機構的重要橋梁，促進了全球范圍內的知識交流和合作。麻省理工學院、江南大學、哈佛大學、加州大學伯克利分校等機構則是各自小范圍研究領域的中心。瑞士聯邦理工學院、上海交通大學、天津大學、伊利諾伊大學等機構更傾向于在合作網絡中作為普通節點存在。瑞士聯邦理工學院的FUSSENEGGER教授、美國伊利諾伊大學的ZHAO教授和斯坦福大學的SMOLKE教授在該領域的研究成果突出，中國學者也積累了一定的研究成果。