基于基金項目的藥物合成生物學學科交叉測度研究*

嚴 舒，陳 娟，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

合成生物學是以工程化設計為理念，利用基因組測序、計算機模擬、生物工程和化學合成等技術對生物體進行有目標的設計、改造或重新合成的前沿交叉性學科，近20 年來發展較快［1］。在合成生物學中不僅有對基本科學原理的創新，更有跨學科、跨領域的集成創新，該技術在工業生產流程中的應用具有顛覆性，被認為是能創造新的經濟增長點的“第三次生物科學革命”［2］。通過對生物組件及代謝路徑的設計改造、細胞工廠和生物工程化平臺的建設，合成生物學技術已在生物醫藥、農業生產、化學品合成、生物能源等領域應用［3-4］。生物醫藥是合成生物學的重要應用方向之一，受到以美國、英國為代表的典型科技及醫療強國的重視［5］。目前，合成生物學在生物醫藥中的應用主要集中在疾病診斷［6-7］、治療［8-9］、藥物制造［10-11］等方面。合成生物學在醫藥制造的應用上綜合運用了其跨學科理論與技術，面向不同類型疾病方向，具有強交叉特性，全球典型科技與醫藥強國在該領域均做出前瞻性布局，并已積累了一定的研究成果。本研究中從全球科技基金項目入手，通過項目成果論文與期刊領域的映射關系，測度藥物合成生物學領域的學科交叉程度與趨勢，識別關鍵及重點學科，以期為我國藥物合成生物學頂層設計與科學研究提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據收集

于2023 年7 月6 日在Dimensions 全球項目數據庫中檢索藥物合成生物學基金項目，獲得項目1 232 個。提取項目成果論文，去重，除去預印本、會議論文等非期刊論文和未被Web of Science（WOS）數據庫收錄、無法利用WOS 學科分類進行學科領域識別的成果論文，最終納入論文10 702篇。

1.2 方法

統計并分析科技項目資助方和資助情況。利用上述數據庫期刊引證報告（JCR）學科分類體系，對項目成果論文的學科大類（group）和學科小類（category）進行統計與分析，以了解藥物合成生物學項目所研究內容涉及學科。

采取豐富度（variety，V）、均勻度（balance，B）和專業化指數（specialization index，S）從不同角度測度學科交叉情況［12-13］，并識別該領域的重點學科。豐富度指研究對象中涉及的不同學科類別的數目［14］，豐富度越高，研究對象的學科交叉特性越顯著，公式為（其中，i表示學科大類）；均勻度指在研究對象中進行交叉融合時，不同學科類別分布的均勻程度，不同學科知識融合的均勻度越高，研究對象的學科交叉程度越深，公式為（其中，xi表示屬于第i個學科論文的數量）；專業化指數用以測度研究對象所屬學科的集中程度，研究對象的成果論文集合越集中于某一個或某幾個學科，則該研究對象的專業化指數越大，公式為（其中，fi為學科i中的論文數量，S值為0～1，分值越低表明學科交叉程度越高）。

2 結果

2.1 資助項目

美國是資助該領域項目最多的國家（463 項），其次為英國（295 項）、中國（100 項）。從項目資助機構來看（圖1，圖中豎線表示項目平均資助金額，柱狀長度表示項目數量），隸屬于英國研究與創新機構（UKRI）的生物技術與生物科學研究理事會（BBSRC）是資助藥物合成生物學項目最多的機構（181 個），同屬于UKRI 的工程與自然科學研究理事會（EPSRC）也資助該領域多個項目（75個），2個機構平均項目資助金額接近，均每個項目約為110萬美元。我國國家自然科學基金委員會（NSFC）也資助了該領域的大量研究項目（項目數近100個），但單個項目資助金額較低（每個項目約為11 萬美元）。美國資助項目主要來自美國國家科學基金會（NSF）和美國國立衛生研究院（NIH）的下設機構，其中NIH 下設的國立綜合醫學研究所（NIGMS）、變態反應與感染性疾病研究所（NIAID）和NSF 的工程學部和生物科學部資助的項目相對較多（分別為72 個和28 個），且NIH 平均項目資助金額高于NSF（163萬美元比84萬美元），反映出該領域熱點為綜合性疾病和感染性疾病，主要應用的是工程類和生物科學類理論和技術。值得注意的是，NIH 中僅少部分機構資助了該領域項目，而NSF中超半數學部對該領域進行布局，側面反映出藥物合成生物學中應用的學科技術較多，學科交叉明顯，但在醫療領域應用還不廣，僅在少量疾病領域有應用。歐盟的機構也對該領域進行了布局，雖然資助項目總量不多，但單個項目資助金額較高（超180萬美元）。歐洲其他國家及加拿大、日本在該領域也有布局。

圖1 藥物合成生物學研究項目資助方Fig.1 Funders of research projects in pharmaceutical synthetic biology

2.2 學科交叉特征

最早的成果論文發表于1988 年，直至1999 年，每年相關論文量不足10 篇。2001 年至2022 年，藥物合成生物學領域項目成果論文量呈波動上升又小幅回落的趨勢，2000 年至2005 年的成果論文較少，2006 年至2010 年有所增加。2011 年至2020 年，成果論文量快速增長（見圖2），在2020年達峰值（1 342篇）。從篇均學科量來看，2000 年至2005 年涉及學科量在1.5 個上下波動，2006 年達峰值（1.9 個），在2013 年回歸至1.5 個后基本保持平穩。反映出藥物合成生物學領域研究方向及學科劃分經歷了小幅波動、急劇擴張和趨于成熟穩定3個階段。

圖2 藥物合成生物學研究項目成果論文量及對應學科量Fig.2 Quantity of relevant papers of project outcome and corresponding disciplines in pharmaceutical synthetic biology

2000 年至2022 年，藥物合成生物學涉及學科的豐富度在前10年呈上升趨勢，在2011年達20個后呈波動態勢，在2021 年曾一度達到22 個學科，體現出藥物合成生物學涉及學科較豐富。但同時可以看到，隨著豐富度的上升，該領域在2000 年至2011 年涉及學科間的均勻度持續下降，且在2011年后保持穩定，說明其涉及學科雖然較多，但部分學科僅少量涉及，大量研究仍集中于少數幾個學科。此外，該領域的專業化指數在2003年達峰值（0.34）后穩定在0.23左右，值較高，說明藥物合成生物學學科分布較集中且穩定。詳見圖3。

圖3 藥物合成生物學學科交叉特征與趨勢Fig.3 Interdisciplinary characteristics and change trends of researches in pharmaceutical synthetic biology

2.3 核心及重點學科

納入論文被分為22 個大類和254 個小類，每個期刊可被劃分在1個或多個學科大類及小類中。

從學科大類的角度看（見圖4），生物學與生物化學是藥物合成生物學研究中的核心學科，占主導地位，還有大量該領域的成果論文發表在交叉學科期刊上，也體現出該領域明顯的跨學科屬性。此外，化學也是該領域研究的重要組成部分，與傳統藥物研究領域存在一定相似性和共通性。藥物合成生物學部分成果論文發表在臨床醫學相關期刊上，體現出其應用領域及應用進展，側面反映出該領域技術已逐漸向臨床應用轉化，但轉化進程較慢。物理學、材料科學、動植物科學、工程學、計算機科學等學科也有一定涉及，反映出藥物合成生物學的研究所跨學科領域較多。

美國、英國和中國項目成果論文分別有4 945 篇、2 962 篇、1 732 篇，學科分布見圖5。生物學與生物化學在3個國家的研究中均為最核心學科，但美國和中國該學科的占比均高于英國，而英國跨學科占比則遠高于前兩者。在其他學科中，中國的藥物合成生物學研究更偏重于化學領域，美國在臨床醫學和材料科學方面有明顯優勢，英國的優勢則體現在物理學方面。

圖5 典型國家藥物合成生物學涉及學科（大類）論文分布（篇）Fig.5 Distribution of papers related to disciplines of pharmaceutical synthetic biology in typical countries

學科小類論文分布情況見表1，生物化學與分子生物學是藥物合成生物學最主要的核心學科。生物學、生物化學領域中的生物技術與應用微生物學、微生物學、細胞生物學等，化學領域中的跨學科化學、有機化學、物理化學和藥物化學等也是主要的學科小類。而生物化學研究方法、藥理學與藥劑學等學科本就具有跨學科屬性，融合了生物學、化學、臨床醫學等學科特性。此外，材料科學中的聚合物科學、納米科學與納米技術，臨床醫學中的基因與遺傳學、腫瘤學、免疫學，工程科學中的生物化學工程、化學工程等也是藥物合成生物學研究中起到主導作用的學科小類。

3 討論

合成生物學作為一項具有重要學術和經濟價值的顛覆性科學，其在藥物領域的應用受到以美國、英國和中國為代表的生物醫學強國關注，從國家層面給予大量項目支持，支持的方向主要針對理論基礎和技術發展，臨床應用轉化較少。藥物合成生物學領域研究所涉及學科較多，在生物學與生物化學、化學、臨床醫學、材料科學、動植物科學、工程學、計算機科學等學科大類均有涉及，但在所涉及學科間分布不均，學科大類仍主要集中在生物學和化學；少量涉及臨床醫學、物理學和材料科學，在其他學科方向上的研究更是零星分布，且各國在藥物合成生物學領域重點研究方向有差異。該領域的具體學科方向包括生物化學、分子生物學、微生物學、有機化學、細胞生物學、物理化學等，在臨床方面的應用體現在藥理學與藥學、基因與遺傳學、腫瘤學、免疫學等學科方面。

近20 年來，我國逐漸重視對合成生物學領域的規劃布局。2010 年，科技部發布的《國家重點基礎研究發展計劃、國家重大科學研究計劃2010 年重要支持方向》中強調，在蛋白質研究創新方面要特別關注合成生物學的新技術和新方法，《國家重大科技基礎設施建設中長期規劃（2012 - 2030 年）》《“十三五”國家科技創新規劃》《國務院關于全面加強基礎科學研究的若干意見》等國家級科技政策規劃文件中均強調，要提前規劃合成生物學的發展，對其主要定位是基礎前沿技術、共性生物技術、可促進產業發展的顛覆性技術，在具體領域應用中首先提到的是農業制造。除支持國家自然科學基金面向基礎科學問題的研究外，我國“十三五”時期還設立了合成生物學重點研發計劃，并在“十四五”時期延續了該計劃，旨在以物質轉化、生態環境保護、醫療水平提高、農業增產等重大需求為導向，突破不同場景下的重大科學問題。截至2022年，該專項已資助項目超過100 個，在藥物領域的研究方向主要是疫苗的研發和腫瘤免疫微環境的構建。

我國在藥物合成生物學領域的布局和研究積累居全球前列，但與美國、英國等典型科技強國仍有一定差距。我國在化學學科的研究方面具有較強優勢，但在臨床醫學、材料科學等學科方面仍需加強。應緊密結合藥物合成生物學學科交叉特性進行合理布局，一方面加強生物學、生物化學、微生物學、細胞生物學、物理學等基礎性研究，另一方面強化材料科學、工程科學、計算機科學等共性技術研究，同時推動前沿理論和技術向免疫、腫瘤、藥物研發等臨床相關方面轉化，加快實現合成生物學對藥物和醫療產業的顛覆性技術驅動。

本研究中以藥物合成生物學基金項目為切入點，通過項目成果論文與JCR 期刊學科分類的映射測度該領域的學科交叉情況，可作為直接檢索領域論文進行分析的補充與拓展。但以期刊作為學科識別途徑仍有局限性，其類別劃分也會有階段性調整，會使統計產生偏差。為保證各國項目檢索標準一致，本研究使用Dimensions 全球項目數據庫，但該數據庫在不同國家項目資源和信息獲取方面存在差異，對中國、日本、德國等非英語國家的項目可能存在遺漏，未來在基于項目的研究方面可探索多源數據融合途徑，以增強研究的全面性。