羅庫溴銨在不同程度燒傷患者體內的藥代動力學研究*

黃瑞萍，卜瑩慧，角述蘭，李燦興，李夢帆，思永玉，周藝蕉，向兵兵

（昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明 650101）

燒傷可導致機體發生一系列病理生理改變，嚴重熱損傷可誘發機體的炎癥、高代謝、激素反應，以及器官功能和蛋白質代謝變化，從而導致藥物在體內的藥物代謝動力學（簡稱藥動學）參數發生改變［1］。有研究發現，燒傷后機體對非去極化肌肉松弛（簡稱肌松）藥有耐藥性，且與燒傷面積呈正相關，燒傷患者給藥后非去極化肌松藥的起效時間更晚且維持時間更短［2］。羅庫溴銨是全身麻醉過程中常用的非去極化肌松藥，起效快，作用中等，且不會導致高鉀血癥，適用于燒傷且出現快速神經肌松的患者［3］。目前，關于羅庫溴銨在燒傷患者中應用的研究主要集中在藥物效應動力學，較少涉及藥動學。本研究中探討了羅庫溴銨單次給藥用于不同程度燒傷患者的藥動學特征，以為燒傷患者合理用藥提供參考，進一步縮短麻醉恢復時間，減少圍術期風險?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫院2018年6月至11月收治的擇期行燒傷手術的患者45例。其中，男24例，女21例；年齡20～60歲；體質量指數（BMI）均小于30 kg/m2；均擬行全身麻醉，美國麻醉醫師協會（ASA）麻醉分級為Ⅱ-Ⅲ級。排除已安裝心臟起搏器，有神經肌肉阻滯劑過敏史或重癥肌無力的患者。按燒傷程度分為對照組（燒傷程度較輕，僅需行瘢痕切除修復植皮術）及中度燒傷組、重度燒傷組（后兩組患者均需行切痂植皮術），各15例。后兩組患者入組時已處于熱損傷后第6～92天，均無燒傷后休克癥狀或已度過休克期，且處于燒傷后亞急性高動力代謝期。本研究經醫院醫學倫理委員會審批（批件號：審- PJ -2021-12），患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

術前準備：3組患者術前均常規禁飲禁食；入手術室后，均行常規心電監護［項目包括心電圖、無創血壓、指脈氧飽和度（SpO2）］，開放外周靜脈，同時予面罩吸氧。在麻醉誘導前，使用利多卡因局部麻醉后行動脈穿刺置管，置管成功后依次連接有創動脈壓力換能器及Vigileo心排壓力換能器，術中使用腦電雙頻指數（BIS）監測儀監測麻醉深度。

麻醉方法：3組患者在麻醉誘導開始時以0.4 ng/mL的速率靶控輸注枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格為每支1 mL∶50μg），達有效鎮痛質量濃度（0.35 ng/mL）后，依次靜脈注射依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業有限公司，國藥準字H20020511，規格為每支10 mL∶20 mg）0.4 mg/kg及羅庫溴銨注射液（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183264，規格為每支5 mL∶50 mg）0.9 mg/kg，面罩通氣3 min 后行氣管插管機械通氣，麻醉機參數設置為，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/分，術中維持患者SpO2在98%～100%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在35～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉維持采用靜吸復合方式，術中均以枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg/ mL 行靶控輸注，鹽酸右美托咪定注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20183219，規格為每支2 mL∶200μg）0.4μg/（kg·h）靜脈泵注，并加入吸入用七氟烷（江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20070172，規格為每瓶250 mL）行麻醉維持，通過調整七氟烷濃度維持BIS 值在40～60，術前0.5 h 停止舒芬太尼靶控輸注。

術中監測：持續監測患者心排血量（CO）、心率（HR）、每搏輸出量（SV）、有創動脈壓（ABP）、平均動脈壓（MAP）、SpO2；通過補液和使用血管活性藥物維持ABP和HR不超過基礎值的20%。

樣本采集及處理：分別于麻醉誘導后1，3，5，10，15，20，30，40，50，60，90 min（分別記為t1，t3，…，t90），停止TCI 時（t'）和停藥后1，3，5，8，10，20 min（分別計為t1'，t3'，…，t20'）采集患者動脈血2 mL 置肝素抗凝管，3 000 r/min 離心10 min，靜置，取上層血漿，- 80 ℃保存待檢。采用高效液相色譜串聯質譜（HPLC-MC/MS）法測定羅庫溴銨血藥濃度（C）。

數據分析與統計學處理：采用DAS2.0軟件進行藥代動力學數據分析，并繪制血藥濃度-時間曲線，擬合最佳房室模型，計算不同燒傷患者羅庫溴銨的藥動學參數，包括中央室分布容積（V1）、表觀分布容積（Vd）、中央室消除常數（K10）、房室間分布速率常數（K12，K21，K13，K31）、清除率（CL）、快速分布半衰期（t1/2α）、緩慢分布半衰期（t1/2β）、消除半衰期（t1/2γ）、血藥濃度- 時間曲線下面積（AUC）、平均滯留時間（MRT）。采用SPSS 23.0統計學軟件分析，計量資料以±s表示，組間比較先使用單因素方差分析，存在統計學差異時使用LSD-t檢驗進一步比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況與手術情況

重度燒傷組患者的術前白蛋白（Alb）含量明顯少于另兩組，術中失血量明顯多于另兩組（P＜0.05），詳見表1（表中，ALT 為丙氨酸氨基轉移酶，Cr 為肌酐）。3 組患者術中均未發生體動，術后30 min 恢復自主呼吸，順利拔管。

表1 3組患者一般情況比較（n=15）Tab.1 Comparison of the general data among the three groups（n=15）

2.2 血藥濃度

麻醉誘導后，重度燒傷組患者的羅庫溴銨的血藥濃度在t1時僅明顯低于對照組，其余時間點均明顯低于另兩組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 3組患者不同時間點羅庫溴銨血藥濃度比較（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

表2 3組患者不同時間點羅庫溴銨血藥濃度比較（±s，ng/mL，n=15）Tab.2 Comparison of blood concentrations of rocuronium bromide at different time points among the three groups（±s，ng/mL，n=15）

時間點t1 t3 t5 t10 t15 t20 t30 t40 t50 t60 t90 t't'1 t'3 t'5 t'8 t'10 t'20對照組8 977.69±1 451.45★8 196.64±576.467 323.63±613.95 6 845.66±628.46★6 927.05±1 340.84★4 855.47±1 039.83 4 929.28±1 064.94★4 587.33±662.96★3 675.66±591.02 3 693.54±631.34★3 740.64±888.05★2 710.07±656.03 2 793.01±384.93★2 562.80±405.24★1 812.53±273.91 2 436.67±193.03★2 360.16±679.33★1 767.77±421.66 1 811.53±115.51★1 863.35±454.08★1 357.52±294.59 1 546.50±277.70★1 486.03±116.99★1 250.87±247.18 1 092.07±111.27★1 159.08±122.15★890.00±169.59 841.85±115.52★933.43±94.54★585.58±174.17 538.61±132.02★537.46±101.98★384.07±75.98 469.19±208.17387.15±90.95298.43±138.22 383.04±121.75430.70±228.86242.85±107.28 349.13±122.40418.63±245.17239.37±113.12 318.82±152.93379.35±189.05249.20±103.19 345.29±233.44363.79±170.60244.50±98.38 258.80±77.22325.38±165.58198.00±62.48 317.74±256.69277.52±112.00192.23±58.80中度燒傷組重度燒傷組

2.3 藥動學參數

房室模型擬合結果顯示，3組患者均符合三室模型。重度燒傷組的羅庫溴銨V1，Vd，CL均明顯大于另兩組，t1/2γ，MRT均明顯短于另兩組，K10明顯小于另兩組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 3組患者羅庫溴銨的藥動學參數比較（±s，n=15）Tab.3 Comparison of pharmacokinetic parameters of rocuronium bromide among the three groups（±s，n=15）

參數V1（L）Vd（L）K10（min-1）K12（min-1）K21（min-1）K13（min-1）K31（min-1）CL（L/min）t1/2α（min）t1/2β（min）t1/2γ（min）AUC0-t［μg/（L·min）］AUC0-∞［μg/（L·min）］MRT0-∞［μg/（L·min）］對照組4.87±0.43★17.29±1.10★0.059±0.018★0.205±0.052 0.146±0.067 0.036±0.029 0.014±0.006 0.251±0.025★2.27±1.30 21.16±17.88 67.67±5.06★7 062.06±1 393.38 7 221.56±1 119.30 65.74±8.23★中度燒傷組4.54±0.52★16.06±1.48★0.053±0.019★0.188±0.125 0.167±0.149 0.022±0.010 0.018±0.013 0.242±0.065★4.07±1.32 26.43±18.36 65.42±6.00★6 924.91±2 003.24 7 306.98±1 726.47 66.21±6.20★重度燒傷組6.48±1.03 20.63±3.10 0.034±0.005 0.189±0.142 0.102±0.054 0.037±0.013 0.019±0.006 0.332±0.05 3.59±1.34 25.16±11.77 51.33±5.94 6 246.62±2 381.00 6 464.55±2 252.14 48.22±5.23

3 討論

研究表明，由于燒傷引起了患者病理生理的改變，燒傷后1周可出現對非去極化肌松藥的耐藥，當燒傷面積超過人體體表面積的48%時，患者對非去極化肌松藥的敏感性下降，該類藥物用量需較正常人增加5 倍，該情況自燒傷后第2周開始，且可持續1年［4］。羅庫溴銨常規單次給藥的用量為95%有效劑量（ED95）的1～3倍，即0.3～0.9 mg/ kg，作用時間為30～150 min，由于燒傷患者對該藥物不敏感，故本研究中選擇給予3 倍ED95，以分析羅庫溴銨在單次給藥后血藥濃度及藥代動力學參數的變化。

本研究中藥動學參數最佳擬合結果為三室模型，與WIERDA 等［5］的研究結果一致。單次靜脈注射羅庫溴銨后，藥物濃度以3 種不同速率下降，隨著時間的延長藥物濃度呈非線性變化，其中麻醉誘導后，重度燒傷組的血藥濃度在t1時僅明顯低于對照組，其余時間點均明顯低于另兩組。羅庫溴銨為高度解離的極性化合物，易溶于水，在體內細胞外液的體積可視為藥物的Vd。嚴重燒傷后分泌大量炎性細胞因子和兒茶酚胺類激素，使得血管壁通透性增加，蛋白質滲出，體液轉移到細胞外液，使細胞外液量增多，Vd容積增大。DAHABA 等［6］研究發現，急性血液稀釋的患者羅庫溴銨劑量- 反應曲線左移，與對照組比較，急性血液稀釋的患者羅庫溴銨ED95降低26%，中心清除率更低，末端消除半衰期更長。因為急性血液稀釋后細胞外液量增大，增加了羅庫溴銨的分布容積。MAGORIAN 等［7］的研究結果顯示，在肝功能損傷的患者中應用羅庫溴銨，藥物的V1和穩態分布容積均增加，t1/2r延長，可能因為肝臟疾病的患者因肝功能損傷導致Alb 降低，加之存在腹腔積液，患者細胞外液體積增加，由此通過增加羅庫溴銨的分布量來改變其藥動學。本研究中，重度燒傷組存在低Alb 現象，但患者肝功能未見異常，嚴重燒傷后患者出現低蛋白血癥更多考慮為機體代謝增強和血管通透性增加，更直觀的原因是液體復蘇時補充大量液體，使機體含水量增多和熱損傷炎性介質釋放造成體液轉移［8］。由于燒傷患者的液體復蘇和組織水腫可能有助于羅庫溴銨分布體積的增加，造成稀釋效應，最終使燒傷患者羅庫溴銨的V1及Vd增大。藥物分布容積的改變與細胞外液容量及藥物蛋白結合率有關［9］。燒傷患者燒傷后體內的血漿白蛋白會迅速減少，且該狀態可持續至燒傷后第60天，由此藥物的分布容積增大、游離藥物分數升高，使得藥物濃度降低［10］。

同時，燒傷后高代謝反應導致患者由靜息能量消耗（REE）升高所反映出的代謝需求顯著增加，燒傷可引起全身生物分子變化，并伴隨深刻的生理改變，如肌肉和骨骼分解代謝增加、肝臟脂肪變性、感染易感性增加、多器官功能障礙、胰島素抵抗和敗血癥。而高代謝反應是上述并發癥發生的主要原因，并可在嚴重燒傷后持續3年［11］。高代謝反應的長期持續主要由兒茶酚胺、應激激素和促炎細胞因子驅動，此反應導致外滲的體液重新回到體循環，呈現“高排低阻”的血流動力學改變，心肌輸出量增加，血管阻力下降，全身組織器官血流量增加，加快藥物分布速率，降低血藥濃度。羅庫溴銨的優點是神經肌肉阻滯發生迅速，大多數患者可在約90 s內行氣管插管。然而，神經肌肉傳導阻滯的發生在很大程度上取決于循環時間、CO和肌肉血流量，因為增加的血流量可能會使非去極化肌松藥更快到達生物相（神經肌肉連接點）［12］。

羅庫溴銨在體內主要通過膽道排泄（約30%在48 h內）和消除（依賴于肝細胞上多肽OATP1A2 的攝?。?3］，也通過腎排泄（26%在48 h 內）和消除［14］。羅庫溴銨被攝取依賴于細胞膜上的有機陰離子轉運多肽（OATP）家族，OATP1A2 主要位于肝臟，指導藥物的攝入和排出過程，羅庫溴銨先經肝細胞攝取，再以原形、水解、結合產物排泄到膽汁中，最后經膽管和腎排出體外。羅庫溴銨在肝臟中的分布被認為是肌肉松弛持續時 間 的 決 定 因 素。MAGORIAN 等［7］和ROBERTSON等［15］分別在肝、腎功能損傷患者體內檢出羅庫溴銨t1/2γ延長。本研究中患者未出現明顯肝、腎功能不全表現，重度燒傷組患者羅庫溴銨的CL明顯大于另兩組，t1/2γ，MRT 明顯短于另兩組，K10明顯小于另兩組，藥物的清除速率加快。雖然重度燒傷組患者的失血量存在明顯變化，但并未超過全身總血量的20%，機體可依靠神經、內分泌及自身調節，改善各重要器官的血流灌注，藥物的清除速率加快推測主要是由于燒傷患者處于高代謝狀態，CO 較高，雖然藥物的Vd增大，但流經肝腎的血液增加也使藥物轉運加快，最終導致清除速率加快。

綜上所述，患者重度燒傷后由于存在高代謝及炎性反應，羅庫溴銨的血藥濃度-時間曲線及藥動學參數出現改變，具體表現為CL，V1，Vd均增加，t1/2γ和MRT縮短，K10降低，表明燒傷患者在高代謝、高動力作用下，雖然羅庫溴銨的分布、消除速率增加，但考慮到嚴重燒傷患者可對非去極化肌松藥形成耐藥，因此臨床應用羅庫溴銨時要適當提高其用量，以保證合理的神經肌肉阻滯時間，防止阻滯不完全，推薦單次給予3倍ED95（0.9 mg/kg）羅庫溴銨，以維持良好的肌松效果。