6例肺腸型腺癌的臨床病理學分析

王紫桐，王哲，楊向紅

（中國醫科大學附屬盛京醫院病理科，沈陽 110004）

肺腸型腺癌 （pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC） 是非小細胞肺癌的罕見病理學類型。在2015版的世界衛生組織肺腫瘤組織學分類中，PEAC被正式列為肺腺癌的組織學類型。其定義為：當組織學上與結直腸腺癌相似的一類原發性肺腺癌的腸型分化成分>50%時，可診斷為PEAC［1］。PEAC的發病率低，其組織形態學特征和免疫組織化學特征與肺轉移性結直腸腺癌類似，因此二者的鑒別是臨床病理醫師在診斷PEAC時的關鍵。本文回顧性分析6例PEAC患者的臨床和病理學資料、治療方案、預后，并查閱、總結相關文獻，旨在探討PEAC的臨床和病理學特征，為臨床病理診斷提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集中國醫科大學附屬盛京醫院病理科2017年6月至2022年2月間診斷的6例PEAC患者的臨床和病理資料 （表1）。自診斷之日起對6例患者進行密切隨訪觀察，隨訪截至2022年7月6日。6例患者中，男5例，女1例；年齡61～83歲，平均年齡 （69±8）歲；患者主要癥狀包括咳嗽、胸悶，部分患者伴有咳白色黏痰、痰中帶血、腰背疼痛和體質量減輕。腫瘤部位右肺上葉最多見 （3/6），其次為左肺上葉 （2/6） 和右肺門 （1/6）。

表1 6例PEAC患者的臨床資料

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學法：手術切除標本均經4%中性甲醛固定、常規脫水，石蠟包埋，做連續4 μm切片，行HE、免疫組織化學染色。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，所用抗體和試劑盒均購自上海羅氏制藥有限公司。

1.2.2 實時PCR：KRAS基因檢測采用人KRAS基因突變檢測試劑盒，購自艾德生物醫藥科技股份有限公司。操作步驟均按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 影像學表現

肺部CT顯示，PEAC患者肺部均見占位性病變，具體表現可為不規則軟組織密度影，邊緣見毛刺征，牽拉臨近胸膜 （圖1）。此外，患者均伴有不用程度的肺結節，半數患者伴有肺氣腫；炎癥方面，1例患者有雙肺散在炎癥，1例患者出現胸膜下墜積效應，提示墜積性肺炎。

圖1 PEAC代表性CT表現

2.2 大體表現

6例患者中，4例送檢肺組織手術切除標本，1例送檢肺組織穿刺標本，1例送檢鎖骨上淋巴結穿刺標本。在手術切除標本中，腫物最大徑為1.2～6 cm，切面大多呈黃白或灰白色，質脆，部分黑色，界不清，余肺組織棕紅色、質軟 （圖2）。

圖2 PEAC手術切除標本

2.3 組織形態學表現

腫瘤呈腺樣或不規則腺樣 （圖3A）、篩狀或乳頭狀 （圖3B），分化差時呈實性巢狀，浸潤性生長 （圖3C）。胞質豐富、嗜酸性，核仁明顯，核分裂像易見，腺腔樣結構內可見黏液 （圖3D）。

圖3 PEAC的組織學形態 HE ×200

2.4 免疫組織化學表現

免疫組織化學結果顯示，在6例PEAC患者的腫瘤細胞中，肺泡上皮標志物CK7、TTF-1和Napsin A在大多數PEAC中表達 （圖4A～4C）。在5例檢測CK7的患者中，CK7均呈陽性表達 （5/5）。TTF-1的表達率約為66.7% （4/6），Napsin A的表達率為50% （3/6）。腸型分化標志物CDX-2、CK20和villin在少數PEAC中表達 （圖4D～4F），其中CDX-2的表達率為40% （2/5），CK20的表達率為25% （1/4），villin的表達率為25% （1/4）。

圖4 PEAC的免疫表型 ×200

2.5 基因檢測結果

使用人KRAS基因突變檢測試劑盒檢測KRAS基因突變情況，結果顯示，6例PEAC患者中，1例患者發生KRASG12D基因突變 （圖5A），其余5例患者未發現KRAS基因突變 （圖5B～5E）。

圖5 KRAS基因檢測結果

3 討論

PEAC是原發性肺腺癌的罕見病理亞型，因其與結直腸腺癌在形態學和免疫組織化學特征方面有某些共同點而得名［2］。TSAO等［3］于1991年首次報道了1例具有腸型分化特點的原發性肺部腫瘤，并將其命名為PEAC。研究［4］證實，PEAC在中老年患者中發生率更高，且男性多見。本組患者中，PEAC的確診年齡在61～83歲，男性多于女性，與之前研究的結論一致。另有研究［5］報道，PEAC好發于吸煙者。本組患者中，半數患者有吸煙史，因此吸煙是否為PEAC的危險因素尚需要進一步研究。ZHAO等［4］回顧總結了28例PEAC患者的臨床表現，結果表明，42.9%的患者初始表現為咳嗽，其中3例咳嗽伴咯血，1例咳嗽、發熱伴胸背痛，1例咳嗽伴發熱，1例持續胸背疼痛。還有研究［6］報道，PEAC通常以原發性肺腺癌的臨床癥狀為主要癥狀，如咳嗽、痰中帶血、胸悶、氣喘等，部分患者伴胸背部持續疼痛。本組患者中，患者主要臨床表現為咳嗽、胸悶；部分患者伴有咳白色黏痰、痰中帶血、腰背疼痛和體質量減輕。在PEAC的疾病進展方面，有研究［7］表明，PEAC患者較普通型肺腺癌患者更易發生淋巴結轉移，由此提示臨床早期診斷的必要性。

在影像學方面，PEAC的表現與浸潤性肺腺癌類似，胸部X線或CT大多表現為肺部占位性病變，主要為實性結節或磨玻璃結節，可見分葉、毛刺、支氣管充氣征，可伴肺門、縱隔淋巴結腫大，常位于肺周邊［2］。也有研究［8］報道，PEAC的胸部CT主要表現為實性占位，少數患者表現為片狀模糊影，內伴有空泡影。此外，有研究［4］回顧總結了PEAC患者的影像學特征，結果顯示，60.7%的患者肺部CT表現為實性腫塊，39.3%的患者表現為實性結節，大部分患者伴有胸膜牽拉。本組患者中，50%的患者CT表現為實性腫塊，50%的患者表現為實性結節，全部患者均伴發肺小結節，50%的患者伴發肺氣腫，16.7%的患者伴發胸腔積液。綜上，PEAC的影像學特征無特異性。因此，PEAC的診斷需依賴病理形態學特征和免疫表型。

PEAC具有高度異質性，在光鏡下可見腫瘤細胞呈高柱狀，假復層排列成腺樣、篩狀、乳頭狀或實性結構，腺腔內可見壞死物和核碎裂，類似結直腸腺癌的形態［9］。本組患者中，同樣觀察到腫瘤呈腺樣或不規則腺樣、篩狀或乳頭狀，分化差時呈實性巢狀，浸潤性生長，胞質豐富、嗜酸性，核仁明顯，核分裂像易見，部分伴有細胞外黏液。在免疫組織化學方面，結腸癌特異的標志物CDX-2、CK20和villin可呈陽性表達，肺癌特異的標志物CK7、TTF-1和Napsin A也可呈陽性表達。高歌等［10］發現，PEAC在不同程度上表達CK7 （19/19）、TTF-l （8/19）、Napsin A （6/19）、villin （17/19）、CK20 （16/19） 和CDX-2（10/19）。在INAMURA等［11］的研究中，CDX-2、CK7、CK20、TTF-1、SP-A、Napsin A和MUC2的陽性率分別為71%、100%、43%、43%、14%、0%和43%。免疫組織化學顯示，本組患者中，50%表達Napsin A （3/6），66.7%表達TTF-1 （4/6），100%表達CK7 （5/5），40%表達CDX-2 （2/5），25%表達villin （1/4），25%表達CK20（1/4）。在分子病理方面，NOTTEGAR等［12］的研究表明，46例PEAC患者中KRAS是最常見的突變基因，在超過60%的患者中表達，而僅有極少數患者存在EGFR、BRAF和ALK基因異常。另一項研究［10］發現，PEAC患者的KRAS基因突變率高達47.4%，而EGFR基因突變率和ALK斷裂基因陽性表達率較低。對本組6例患者的石蠟標本進行PCR檢測，發現僅1例患者發生KRAS基因突變。當前，醫學界廣泛認同，肺癌的細胞分化、周期調控、衰老和凋亡等多種生物學行為失調是由多種不同分子遺傳學機制異常造成的［13-14］。因此，PEAC的診斷需要結合臨床癥狀、病理學形態和免疫組織化學檢查，必要時也可進行基因檢測。

PEAC主要與以下疾病進行鑒別：（1） 經典浸潤性肺腺癌，兩者都屬于原發型肺腺癌，在形態學上相似，均可見腺樣、篩狀、乳頭狀結構，均可表達肺泡上皮標志物CK7、TTF-1、Napsin A等。不同之處在于，PEAC鏡下表現常為腸腺癌樣的高柱狀腺體，腸型分化標志物CDX-2、CK20和villin等可呈陽性表達，而經典浸潤性肺腺癌極少呈高柱狀假復層排列，且基本不表達腸型分化標志物。（2） 肺轉移性結直腸腺癌，兩者均呈結直腸腺癌的形態，均可表達腸型分化標志物CDX-2、CK20和villin等。但肺轉移性結直腸腺癌多不表達肺泡上皮標志物CK7、TTF-1、Napsin A等。此外，肺轉移性結直腸腺癌大多伴有消化道癥狀，如排便習慣改變、無痛性便血等。患者的臨床表現和消化道內鏡檢查可以幫助進行鑒別診斷。

在治療方案上，PEAC暫無明確的治療指南。目前已報道的病例大多仍沿用肺腺癌治療方案，Ⅰ～ⅢA期可行手術治療，ⅢB～Ⅳ期主要以化療為主。然而，目前尚無研究證實放化療對PEAC患者的預后影響。本組6例患者中，3例進行了手術治療；1例進行了手術治療聯合術后化療；1例發生腎上腺轉移的患者采用培美曲塞+洛鉑方案化療，同時聯合替雷麗珠單抗 （百澤安） 免疫治療；1例發生骨轉移的患者使用了安維汀聯合培美曲塞聯合順鉑化療，同時輔以抑酸、止吐、保肝、止痛、通便等對癥治療，并給予澤泰 （4 mg，1次/4周） 經典治療以應對骨轉移。治療期間，骨轉移患者因左側髂部疼痛，行骨盆轉移處放療，該患者在出院1個月后死亡。因此，臨床上仍需積累更多的病例進行更深入的研究，以加深對PEAC的認識，進而提高PEAC患者的生存率。

綜上所述，PEAC是一類罕見的肺腺癌獨立亞型，根據其臨床表現和影像學特征難以鑒別，目前的診斷主要依賴于病理形態學特征和免疫表型。此外，即使患者符合PEAC的病理學表現，也需要結合臨床表現和其他檢查以排除胃腸道來源疾病。目前，PEAC的研究多為個案報道和小規模回顧性研究，且鮮有治療方案方面的報道。因此，醫療工作者仍需積累更多的病例，進行大規模、多中心的綜合研究，總結疾病規律，積極探尋有效的治療方案。