基于“瘀毒”與“自噬”理論的關系探討腦小血管性認知功能障礙的病機及通竅活血湯的治療機制

張家歡,方 興,徐秋鳳,李 薇,王 嬌,劉彩芳,杜春云

腦小血管疾病(cerebral small vessel cognitive,CSVD)是指由動脈粥樣硬化、遺傳、特發性、感染性、免疫介導或其他繼發性病因,引起的一組腦小動脈、微小動脈、毛細血管、小靜脈、微小靜脈病變的疾病[1]。腦小血管性認知障礙(cerebral small vessel cognitive impairment,CSVCI)是指由CSVD繼發的認知障礙,具有極高的患病率[2]。與年齡相關的CSVD在老年人中最為普遍,并導致中風和血管性癡呆的高全球疾病負擔。腦中小血管分布廣泛,管腔狹窄形似中醫所言之絡脈,且多位于分水嶺區,具有易滯易瘀、易成形的特征,易于造成血液壅塞以及病理產物堆積。絡脈細小,易瘀釀毒,使神明失養而致呆,造成一些隱匿的認知障礙[3]。研究證明,調控自噬通路可以通過吞噬受損和/或舊的細胞器以及錯誤折疊或聚集的蛋白質[4],維持細胞穩態,能有效改善血管性認知障礙[5],可能成為預防和治療CSVCI的一個有效靶點。本研究重點論述瘀毒理論與自噬的相關性及其治療機制。

1 瘀毒理論溯源

1.1 瘀的內涵

在中醫古籍中,對瘀的描述有很多。《說文解字》:“瘀,積血也”。《楚辭·九辯》:“銷鑠而瘀傷”。《黃帝內經》曰:“血凝于膚者為痹,凝于脈者為泣,凝于足者為厥”。《素問病機氣宜保命集》提出:“苦杖散以散瘀血”。《傷寒論》也曾將瘀血與記憶相聯系,原文記載:“陽明證,其人喜忘者,必有蓄血。所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”。血行不暢,血不循其經即為瘀血。瘀血形成的原因也是多種多樣的。氣滯則血行受阻,氣虛則運血無力,痰濁則脈絡不通,寒邪則使血凝,邪熱則使血煎熬,均可致血瘀滯于脈。所以,瘀血是血瘀的病理產物,而在瘀血形成之后,又可阻于脈絡,而成為血瘀的一種原因。

1.2 毒的內涵

在古代醫學中,毒已然具有廣泛的含義。《說文解學》言:“毒,厚也。害人之草,往往而生”。中醫對毒的認識主要有:1)指治病之藥或藥之偏性,如《黃帝內經》:“今世治病,毒藥治其內;毒藥攻邪;有毒無毒,所治為主。”《周禮·天官》曰:“醫師聚毒藥以共醫事。”2)指病名,如《金匱要略》論之陰陽毒,《景岳全書》論丹毒等,《類經》云:“陽毒癰膿,陰毒遍身青紫之類也。”3)指病因,《敖氏傷寒金鏡錄》:“邪毒之氣盛也”。《醫林改錯》指出臟腑受毒火煎熬,隨變生各臟逆癥,如瘀毒、熱毒等。4)指治法,如解毒、攻毒等。5)為虛詞,如濕毒下注,指病因為濕邪,毒字并無特殊含義。毒邪的特性:毒邪種類繁多,但具有某些共性,具有依附性、酷烈性、從化性、穢濁性、驟發性、廣泛性、選擇性等特性。本研究所論述之毒乃內生之毒,臟腑功能失司和氣血不循其道,陰陽失衡,水津失布,濁氣生而不能泄,蓄積體內而成。“毒”具有很強的致病力,形式多樣,即可潛伏結滯絡脈,耗氣傷精;也可以直接侵犯損傷臟腑,而使形體受損,相當于現代醫學的興奮性神經毒、毒性氧自由基、炎性介質等[6]。

1.3 瘀毒理論

古代中醫對“瘀”“毒”往往分而論之。最早將其結合論述的是東晉張湛:“觸其禁忌成瘀毒,緩者積而成,急者交患暴至”。說明其久積成瘀毒,成形驟發的特點。后世陸續有關于“瘀毒”理論的闡述及應用。如《儒門事親》中有關于杖瘡“瘀毒約一、二斗”的記載。后世逐漸用“瘀毒”理論解釋疾病的病因病機;《驗方新編》:“毒瘀肝經……勢極多危”;清代郭志邃《痧脹玉衡》載:“毒瘀肝經,損壞內潰……毒瘀腎經,腰脊疼痛”等。瘀毒的轉化是一個量變到質變的過程,在此過程中瘀和毒又可互相作用,加速這一過程的發生發展。

1.3.1 瘀可致毒

尤在涇《金匱要略心典》中指出:“毒,邪氣蘊結不解之謂。”瘀血阻滯經脈,氣血紊亂,邪氣橫生,久釀煎灼則化毒;“非其正則為邪”。瘀血不能發揮其本身血液榮養之效,即為體內之廢物,本身也可構成毒氣的一種。

1.3.2 毒可化瘀

王清任言:“溫毒在內燒煉其血,血受燒煉,其血必凝”。毒氣內生可循經蔓延,氣血津液等精微物質被毒氣侵擾,運化失常,不能發揮正常的生理功能,亦無法被正常代謝,積聚于脈中,阻滯氣機,影響血液運行而成瘀血;毒氣積聚于血液內,搏結于血管,腐蝕管壁,使管壁或硬而不張,或脆而易破,血液溢出不循其道而成“離經之瘀血”。瘀毒持續壅結,脈絡阻塞,則瘀血再生,結痰、結熱變生為毒,周而反復,造成臟腑功能紊亂,氣血運行失調,使體內的生理產物堆積或病理產物蘊積不解,損害臟腑。瘀毒具有發病急驟、病情危重、病位廣泛、病勢纏綿、易與他邪相兼為患、致病多從火化等特點[7]。“瘀血內阻,使腦氣與臟氣不接,氣血無法上注于腦,腦失所養,精髓枯萎”。毒瘀交織,使陰陽不和,臟腑功能失常,氣化失司,精氣血津液輸布失常,甚至可能導致元氣衰敗,陰陽離決。常富業等[8]認為中風后常有瘀毒,膠結累積,損傷腦絡,氣血不能正常輸布,腦髓失榮,腦體不養。瘀毒阻于經絡,如肌膚麻木不仁、肢體偏枯不遂等經絡失養的表現;瘀毒閉阻頭面清竅,則出現頭暈、頭痛、舌僵語蹇甚至失語等;瘀毒阻于腦體,則出現猝然昏撲、不省人事等氣血逆亂的癥狀;瘀毒阻于腦髓則出現神識不清或神機出入障礙等呆病的癥狀。中風后及時行化瘀解毒之法,可以有效抑制瘀毒的進一步累積,可以提高治愈率和改善預后。

2 瘀毒與CSVCI的關系

CSVCI屬于中醫中風后合并呆病的一類范疇。明清至民國時代開始將“瘀毒”與中風相聯系,隨著現代醫學的不斷發展,形成了“瘀毒致風”的理論。王永炎認為瘀毒滯于腦絡,經氣不達,新血不生,內外引動,發為中風;神機出入障礙,神識不清,或發為呆病。由此可見瘀毒致風是中風的病機核心,并貫穿疾病發生發展的始終。瘀毒合邪,致病更甚原邪。一方面,瘀血阻滯,氣血津液運行緩慢,精微物質不能正常濡養組織,正氣失去物質基礎,不能奮起御邪,使疾病纏綿難愈;另一方面,毒氣具有極強的致病性,發病急驟,容易腐蝕腦髓,造成病情突變。腦小血管直徑為40～200 μm,管腔狹窄,幾乎沒有能量儲備功能,對血流更為敏感,更容易阻塞不通。這些血管大多位于分水嶺區,分布廣泛,血管密度低,極易發生循環缺血和低灌注。在健康的大腦中,神經元、血管和炎癥細胞之間的相互作用是正常功能所必需的。當這些相互作用受到干擾使機體正常代謝失衡時,就會出現慢性病理性炎癥[9]。炎癥細胞如中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞數量的增加,首先造成微循環障礙[10]。如中性粒細胞在管腔狹小的毛細血管中很難正常通行,可能滯留在管腔內,阻礙血液運行,形成微循環障礙,血液循行不暢便滯為瘀血。神經元需要充足的血流量以確保提供足夠的營養并清除廢物。但是由于腦脈中血液運行不暢,使得新血不能上榮,精微物質(即氧氣和葡萄糖)不能營養神經,導致缺血壞死和認知水平下降。瘀血長期累積,加重缺血缺氧和炎癥反應,并釋放大量的氧自由基、一氧化氮、興奮性氨基酸等毒性物質,這些有害物質即為內生之毒邪,毒氣具有極強的侵襲性,損傷腦絡,造成線粒體損傷、神經元死亡等不可逆的腦組織損傷[11],導致認知功能障礙。毒邪阻滯氣機,或煎熬血液,也會加重血液黏稠、凝滯不通等瘀血表現。瘀毒相互搏結,呈現濃、凝、聚的特點,在血液中潛伏累積,耗氣傷津,郁而化熱,造成一系列的血管改變,包括血流動力學改變、微血管內皮細胞損傷、血管間隙擴大、血腦屏障通透性降低等。瘀毒不能去,周而復始,相互轉化,侵襲腦之絡脈,使經絡不通,最終導致閉塞,而變生中風偏枯;蠶食腦髓,腦髓空虛,則神機不復。

3 自噬理論

自噬是溶酶體或液泡中細胞自身成分降解途徑的統稱[12]。自噬是一個高度保守的分解代謝過程,膜包裹部分細胞質、需要降解的細胞器、蛋白質以及侵入性病原體形成自噬體后與溶酶體融合形成自噬溶酶體,進行自我降解,回收利用部分能量,實現細胞穩定及更新。這一過程幾乎發生在所有哺乳動物細胞中[13]。根據溶酶體/液泡轉運機制上有所不同[14],自噬過程主要分為伴侶介導的自噬、微自噬和巨自噬。巨自噬是作為最有效的降解能力,是細胞各方面的主要和普遍的降解機制。自噬分為3個過程:自噬起始、自噬膜延伸和自噬溶酶體形成。自噬是指由自噬相關基因(Atg)引起的應激適應過程[15],調控機制復雜,其上游信號通路主要涉及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)依賴通路和mTOR非依賴通路[單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、絲裂原激活蛋白激酶(Ras-MAPK)、p53、磷酸酯酶與張力蛋白同源物(PTEN)、內質網應激]。AMPK和mTOR的調控已獲得可信的認可,被認為是自噬的關鍵分子,其中Beclin1是這些通路的主要配位分子和中心環節。AMPK嚴格依賴三磷酸腺苷(ATP),在饑餓條件下被激活,滿足細胞的營養供給;mTOR是自噬的負調節因子。自噬相關蛋白(LC3)的存在及其轉化為微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ(LC3Ⅱ)的低遷移形式被用作自噬水平的標志。p62是哺乳動物的選擇性底物和調節蛋白,介導蛋白質聚集體、中間環、可溶性蛋白質和過氧化物酶體。在外部應激、饑餓、缺氧、內質網應激等特殊情況下,自噬是一種自我生存機制,在各種生理和病理過程中發揮著重要作用,包括細胞存活、生物體發育、生物能量穩態、細胞死亡、衰老、免疫和新陳代謝。自噬在許多人類疾病中的重要性,如癌癥、神經系統疾病、代謝紊亂、免疫和感染[4]。

4 瘀毒理論與自噬的關系

4.1 氣化不行,新血不生

氣化是指氣的運動變化,推動著人體內物質新陳代謝,是物質轉化的過程,氣化功能失常則會引發疾病。自噬折疊過時的蛋白質,促進細胞的更新就是氣化的過程。在整個細胞分化過程中,細胞必須降解過時的蛋白質,為新蛋白質的合成騰出空間[4],并合成新的蛋白質,為機體提供氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等作為能量循環利用物質,是“氣化”完成物質交換的微觀體現。在中醫理論中,瘀血不去,新血難生。“當其位則正,非其位則邪”,這些過時的蛋白質以及代謝產物失去正常的生理功能,已經成為瘀血濁毒的一部分,需要被及時清理。若機體出現自噬缺陷或不足,這些老化的代謝產物(瘀血)阻于經脈之中,血液循環體系受阻,不能完成新的一輪物質交換,勢必導致機體功能異常,影響新血的形成,留滯日久不能及時清除,亦可化熱化毒,形成瘀、熱、毒互結之勢。自噬系統的效率會隨著年齡的增長而降低[16],氣機無力,臟腑功能失調,脾不能運化,腎不能蒸化,導致津液不能被正常運化,凝結為瘀毒等的病理產物。《難經》:“血壅而不濡。”細胞不能完成降解和自我更新而壅滯成瘀成毒,也不能轉化為能量濡養細胞。

4.2 陰陽不和,氣血逆亂

《黃帝內經》曰:“經脈者,所以行血氣而營陰陽”“血和則經脈流行,營復陰陽”。陽氣盛,則血水化,推動精血等陰性物質的運動;若陽虛則血脈不溫致寒而凝,氣血運行不暢。“陽化氣,陰成形”,陰盛陽虛,精血積聚成痰成瘀。“陰陽氣不相順接”,經絡氣血逆亂,氣血循經上涌,臟腑功能失常。中醫認為“陰平陽秘,精神乃治”。在正常情況下,陰陽可通過互相轉化,達到自身的平穩,維持全身氣血以及臟腑功能的有序運行,陰陽失衡是疾病發生發展的根本原因。這與自噬維持細胞內環境穩定是類似的。當機體受到饑餓、缺氧、缺血再灌注等內外環境因素刺激后,細胞通過降解與重新利用及自我更新,達到陰陽平衡。正常細胞代謝中會出現蛋白質錯誤折疊、細胞器老化與損傷等現象,這是陰氣相對過盛的表現。陰過盛,則會啟動細胞自噬將產生的物質降解,同時釋放能量供給細胞生存,屬于陽生以制陰的表現。自噬的過程就是陽生陰長、相互制約以維持陰陽平衡的過程。《素問·至真要大論》曰:“謹察陰陽所在而調之,以平為期”。機體而出現陰陽偏衰;當機體伴隨著年齡的增加、自噬水平的降低,代謝產物蓄積超過機體自噬降解能力時,會出現陰盛陽衰。此時則需要人為干預,提高自噬水平,促進、協調全身臟腑之陰陽,氣化“離經之血”,吸收“瘀血濁毒”。

4.3 正氣不足,邪氣乃生

“正氣存內,邪不可干”。正氣,即人體對外界環境的適應能力,抗邪能力以及康復能力。正常的自噬對有害刺激的防御反應,一定程度上與人之正氣相類。作為一種防御機制,自噬在大多數細胞的基礎水平上都很活躍,消除了受損細胞器和大分子物質,在維持細胞內完整性和體內平衡中發揮作用。正氣不足,氣血失調。自噬失調不能及時清理細胞產物,則會阻礙正常的氣血運行。細胞產物會變性為病理產物侵襲人體,形成致病之邪氣。“邪氣留止,積聚乃成”,氣血不行,瘀血堆積,累積成毒氣,不僅損傷脈絡,甚至侵犯全身臟器功能。細胞自噬可防止細胞損傷,促進細胞在營養缺乏的情況下存活,并對細胞毒性刺激作出反應,在疾病發生之前及時清除錯誤折疊的蛋白質聚集物,使邪無可入,病無所生,達到治未病之效。《靈樞·百病始生》:“風雨寒熱,不得虛,邪不能獨傷人。”當自噬能力正常,體內正氣充足,邪氣則無機可乘。當體內病理產物堆積過多,邪氣過盛傷人時,自噬便發揮自調自穩的功能,自發提高自噬水平,則能自然地對其進行清除、吸收,達到截斷病勢的效果,這是正氣御邪的過程。炎性因子等病理產物凝聚在血管內,使血液黏度增高,血流凝聚,瘀于脈中;由此逐漸導致微循環障礙并造成自由基堆積、興奮性氨基酸毒性及DNA損傷,這些毒性或受損分子在細胞中積聚,對脈絡形成直接損害,會進一步加劇血管內皮功障礙[17]。而自噬機制可以通過Beclin-1與抗凋亡因子Bcl-2相結合,減少中樞祌經系統細胞凋亡[18],從而起到保護細胞,驅除毒邪的作用,使經絡系統機能恢復平衡。此外,自噬依靠細胞“自我吞噬”來回收過時的成分,并產生能量供給。當自噬不足時,能量供應也會相對減少,這也是體內正氣不足的機制。正氣虛,則邪氣湊,自噬不足也給了瘀血濁毒邪氣致病的機會。

5 自噬對CSVCI的保護作用

自噬具有保護細胞和神經的作用[19]。CSVD與各種病理過程有關,如內皮功能障礙、神經炎癥和血腦屏障功能障礙。大腦作為人體最重要的器官之一,需要的能量是極其龐大的。但大腦內的細胞能量儲備有限,對血流的依賴度極高,當腦中供血中斷后幾秒內腦功能將會停止,幾分鐘內則將導致相應組織區內不可逆的神經元凋亡和壞死[20]。饑餓、高溫、缺氧和氧化應激等病理情況下,自噬為抵抗環境改變而誘發一系列細胞保護機制[21-22],回收再利用廢物以制造能量及代謝的基本物質。

5.1 內皮細胞(endothelial cells,EC)

內皮細胞通過調節腦動脈和微血管中血管壁的血管張力,維持血管內穩態并調節循環成分的運輸以及參與炎癥過程,引發遺傳性和散發性CSVD的病理變化[23]。內皮細胞功能的改變受到自噬系統的調控。血管在應激條件下,通過消化降解血管內受損變性的蛋白質以及損傷細胞器以維持細胞內環境穩定和存活,使血管壁免受損傷。自噬的激活也有助于上調內皮細胞中內皮型一氧化氮合酶的表達水平,清除受損的線粒體,阻止細胞色素C等強氧化物的釋放與積聚[24]。自噬在血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的調節中,可以促進血管的更新換代,還能清除蓄積的過氧化物降低內皮炎癥,改善組織器官微循環障礙[25],維持組織灌注。

5.2 血腦屏障

血腦屏障破壞是CSVD早期腦損傷的早期潛在病理機制[26-27]。血腦屏障主要由內皮細胞、內皮細胞之間的內皮細胞間緊密連接(tight junction,TJ)、基底膜、星形細胞末端足突和周細胞組成。血腦屏障嚴格調節離子、分子和細胞進出循環血液和腦脊液或腦實質的運動,確保正常的神經元功能,并保護大腦免受有害物質和病原體的侵害。在CSVD病人中,基底節、海馬和皮質區毛細血管腔內血管內皮損傷后血漿蛋白[包括免疫球蛋白G(IgG)]沉積在血管壁,導致血腦屏障通透性增加。血腦屏障的破壞會導致液體和其他血漿成分外滲,從而導致血管周圍空間擴大、腦實質局部損傷,如腦微出血、白質高信號負擔以及認知能力下降[9]。由內皮細胞表達的內皮細胞間緊密連接蛋白claudin-5和occludin的形成和維持對血腦屏障的完整性至關重要[28]。自噬是血腦屏障的上游調節機制,可以抑制和降解claudin-5,實現其再次分配[29],達到維持血腦屏障的緊密連接以及完整性的作用[30],封閉細胞間隙并維持細胞旁屏障,抑制滲透作用。細胞自噬可以維持物質轉運和體液平衡,在有害物質穿越血腦屏障、加速藥物穿越血腦屏障發揮作用等方面也起著重要作用[19]。

5.3 腦血管淀粉樣變性

散在的腦血管淀粉樣變性是CSVD血管病理改變的最常見形式之一[31]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)可以在腦內的小動脈、毛細血管基底膜和相鄰的神經纖維中沉積,通過增強內皮素收縮血管的作用,加速腦組織的低灌注進程[32];還會導致毛細血管脆性增加和管腔狹窄,導致微缺血灶和微出血形成。強聚集性的Aβ1-42產生的一氧化氮破壞蛋白質結構,直接或間接作用于細胞膜發揮毒性作用[33],進而損傷神經元,并且可誘導炎癥和氧化應激等刺激,損傷神經細胞、影響細胞信號轉導[34],導致認知功能障礙。研究發現在自噬小體出現在Aβ沉積之前[35],參與Aβ分泌及溶酶體介導的轉運、清除及降解,防止蛋白堆積形成神經元毒性。

5.4 慢性缺血/低灌注

慢性缺血或低灌注源于微血管結構改變、深部腦穿支動脈損傷、腦血流灌注減少和選擇性少突膠質細胞凋亡。海馬是腦內缺血性損傷的最敏感區域[36],由此造成神經元損傷、膠質細胞活化、膽堿能神經元障礙等以及認知功能的進行性下降[37]。而海馬自噬體的增加,可以縮小梗死面積[38]。在缺血、缺氧的環境中,大量活性氧(ROS)和自由基的釋放引起氧化應激。此時自噬機制可以調節代謝活動,清除受損線粒體,為神經細胞創造有利的存活條件,也可有效縮小大腦梗死體積,減輕腦缺血再灌注損傷,降低細胞凋亡率[39]。其中周細胞和星形膠質細胞的自噬活性可促進細胞增殖和遷移,抑制其自身的死亡[40-42],成為腦卒中后神經修復的新靶點。此外增強自噬活性,增加LC3Ⅱ/微管相關蛋白輕鏈3Ⅰ(LC3Ⅰ)比值的和降低p62表達量,可以抑制炎性小體NOD樣受體蛋白3(NLRP3)的激活,以減輕腦灌注不足所致的炎癥損傷[43],從而防止對宿主組織的過度損傷。

5.5 炎癥反應

CSVD炎癥分為全身性炎癥(如C反應蛋白、白細胞介素6)或血管炎癥[如同型半胱氨酸、血管性血友病因子(vWF)][44]。免疫炎癥反應在腦卒中的發生、進展和恢復中起核心作用[45]。自噬機制可以阻止小膠質細胞向M2型(抗炎)極化,進而減輕腦卒中后炎癥反應[46]。巨噬細胞中自噬通量上調可以抑制由巨噬細胞浸潤引起的斑塊內炎癥反應[47]。而在內皮細胞中的自噬通路可以通過調節脂質降解的核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路,減輕其誘發的炎癥反應[17]。自噬缺陷還會激活炎癥機制途徑[48]。線粒體自噬是自噬的一種形式,可以清除受損的線粒體,減少ROS的產生,抑制細胞凋亡[49]。自噬缺陷導致線粒體DNA(mtDNA)的功能失調[50],并直接釋放到細胞質中,破壞線粒體呼吸鏈造成ROS(mtROS)產生過多。同時mtDNA累積突變會破壞線粒體呼吸鏈以及細胞衰老,加劇炎癥反應。

5.6 白質損傷

腦中白質主要由神經纖維、軸突及神經膠質細胞組成[51]。腦缺血/低灌注、血-腦屏障破壞、靜脈膠原沉積及遺傳因素等可以導致神經細胞接觸有害物質,從而激活腦膠質細胞和炎癥反應,誘發腦白質、神經軸突和突觸損傷,最終導致CSVD、血管性認知功能障礙,甚至癡呆[52]。血腦屏障分解允許潛在有害的毒素和免疫細胞進入大腦,滲漏的纖維蛋白原阻礙少突膠質細胞前體細胞的成熟,從而抑制髓鞘的維持和修復成中樞系統局灶性脫髓鞘[45]。但自噬機制可以在此基礎上進行彌補,促進少突膠質細胞存活、分化以及影響髓鞘生成[53]。星形膠質細胞充當維持腦穩態的“管家細胞”,能對中樞神經系統的損傷作出迅速反應。其通過自噬通路清除有毒蛋白質聚集、病原相關分子模式(PAMP)和各種內源性損傷相關分子模式[DAMP,包括受損的線粒體、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)]消除神經炎癥,并參與神經元中谷氨酸(GLu)的轉運過程[54]。

6 通竅活血湯通過調控自噬通路治療CSVCI

中醫認為瘀毒蓄積損傷絡脈,致使腦不能榮,髓不能養。基于此,CSVCI的治療原則應為祛瘀解毒為要。通竅活血湯為經典名方,出自《醫林改錯》,為清代醫家王清任所創,在活血祛瘀通竅的同時,也兼具解毒之效。其組成包括赤芍、川芎、桃仁、大棗、老蔥、紅花、鮮姜、人工麝香、黃酒。方中君藥麝香氣味芳香走竄,上行腦絡開竅通絡,游走血脈解毒生新;赤芍、川芎行血活血,桃仁、紅花活血散結,老蔥辛散,通陽入絡,黃酒通絡,通利氣血運行的道路;佐以生姜、大棗調和營衛,以助生化之源,大棗又可緩和芳香辛竄太過,調和諸品,使瘀毒除而正不傷。組方中藥物之間相互作用,共同發揮祛瘀解毒、活血通竅之功效[55]。通竅活血湯可降低血液黏度,防止血栓產生,調節血管的收縮因子和舒張因子的分泌,從而改善腦血流情況,改善微循環障礙,并防止炎癥反應[56]。通竅活血湯對大腦的海馬區超微結構具有神經元修復與突觸重塑的作用。在改善CSVD所致的血管性認知功能障礙方面有顯著的療效[57]。

研究發現,通竅活血湯能夠促進LC3Ⅰ型向LC3Ⅱ型的轉換,激活PI3K/mTOR/UNC-51樣激酶1(ULK1)通路,促進細胞自噬[58],保護腦神經組織細胞[59]。麝香可以干預細胞自噬,雙向調節血腦屏障,調節氧化應激反應,抑制谷氨酸興奮性毒性,炎癥反應和細胞凋亡,調節Ca2+超載,而發揮著保護神經細胞、改善腦缺血損傷等積極的治療作用[60]。還可以生理性開放血腦屏障[61],增加藥物含量。紅花中的羥基紅花黃色素可以動態調節腦缺血再灌注后缺血半暗帶的自噬活性和干擾素β(IFN-β)的表達[62],清除壞死細胞碎片,降低異常細胞的能量消耗,縮小梗死面積,促進梗死區域功能恢復正常,保護腦血管內皮細胞免受損傷。桃仁及其有效成分能夠抗缺氧、抗血栓形成,減少自由基生成,平衡自噬蛋白與凋亡蛋白的表達[63],增加乙酰膽堿(Ach)含量,使其達到平衡狀態,促進學習記憶[64]。川芎有機酸活性成分可調節自噬-溶酶體通路,改變溶酶體功能,促進自噬體的產生,促進自噬通量發揮神經保護作用[65],還可以調節自噬程度,防止自噬過度所致的細胞程序性細胞死亡的發生。激活的內質網自噬可以減輕Aβ25-35誘導的SH-SY5Y神經細胞毒性和認知損傷[65]。赤芍提取物可改善血液流變學與微循環,加速自由基清除和抑制炎性因子的釋放、保護微血管內皮細胞,還可減少腦耗氧量從而改善小鼠記憶障礙[66]。通竅活血湯中多味中藥都可以通過調控自噬水平發揮協同作用。

7 小 結

由此可見,中醫“瘀毒”理論和自噬存在一定的相關性。自噬缺陷表達了內生瘀毒實邪的微觀水平。由于年齡等相關因素,大多數老年人出現自噬不足的情況,導致代謝產物蓄積,內生瘀毒不能被及時清理,破壞體內環境的穩定性,出現一系列的病理變化,而導致CSVD的發生,甚至繼發認知障礙。祛瘀解毒法在一定程度上可以上調自噬水平,從而吞噬多余的細胞器或受損的細胞質,達到治療CSVCI的效果。在現代技術水平的支持下,中醫藥在調節自噬通路的作用機制也越來越清晰。中醫藥可以通過辨證論治,適當地上調自噬水平,成為治療疾病的靶點。