HA380血液灌流聯合連續性靜脈-靜脈血液濾過對膿毒癥合并急性腎損傷患者腎功能和炎癥反應的影響

黃長利 黃啟偉 祝治華

目前認為，膿毒癥主要是因自身感染而引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），其典型表現為寒戰、氣促、心慌及發熱等，隨著病情進展可出現嚴重膿毒癥、膿毒性休克等，是引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的關鍵因素[1-3]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是其常見且十分嚴重的并發癥之一，相關研究指出，膿毒癥合并AKI 的致死率已達到50%以上，嚴重威脅患者生命[4-5]。因此，早期確定高效的救治方案至關重要。連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）可通過清除患者血液內的中小分子物質，糾正酸堿失衡，促進水、電解質平衡，其在臨床中已取得廣泛運用[6-9]，但其無法有效清除患者血液中分子質量相對較大的炎癥物質。近年來，隨著血液凈化技術及相關膜材工藝的提升，國內推出了新型血液灌流器，并在清除大分子量毒素的臨床應用中體現出顯著的有效性和生物相容性[10-11]。因此，本研究將HA380 血液灌流（hemoperfusion，HP）聯合CVVH 應用于膿毒癥合并AKI，旨在驗證其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析法，選取2020 年6 月—2022 年10 月九江市柴桑區人民醫院與九江學院附屬醫院收治的92 例膿毒癥合并AKI 患者作為研究對象。（1）納入標準：①符合膿毒癥診斷標準[12]；②年齡≥20 歲；③腎臟替代治療≥5 d；④符合AKI 診斷標準[13]。（2）排除標準：①接受過腎臟手術治療；②住院時間<1 周；③伴有惡性腫瘤；④伴有免疫功能障礙；⑤近3 個月內接受過糖皮質激素治療；⑥依從性差；⑦伴有精神性疾病；⑧住院期間死亡。根據治療方式將患者分為對照組（n=46）與試驗組（n=46）。本研究經九江市柴桑區人民醫院與九江學院附屬醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

所有患者均接受常規對癥治療，具體內容如下：給予患者血管升壓、抗感染藥物；進行液體復蘇、糾正電解質酸堿平衡處理；據情況采取機械通氣治療；選擇腸內或經口給予營養支持干預等。

對照組在上述治療的基礎上給予CVVH 治療，具體內容如下：根據患者身體情況，選擇其股靜脈或右側頸內靜脈作血管通路；采用連續性血液濾過機[國食藥監械（進）字2010 第3463436 號，型號：EQUA smart]、聚砜膜透析濾過器[國食藥監械（進）字2013 第3450494 號，型號：Hi 20]進行治療；置換液選取碳酸氫鹽；以低分子肝素（生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20060191，規格：0.5 mL︰5 000 AXa 單位）進行抗凝，在治療開始時通過深靜脈置管處的動脈端將低分子肝素輸入體內，負荷劑量15～50 單位/（kg·h），然后以5～20 單位/（kg·h）持續泵入，期間每2 小時取患者血液檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），穩定APTT 在正常值上限1.5～2 倍，CVVH 治療結束前30～60 min 停止抗凝；血流速度控制在200～250 mL/min，治療劑量為40 mL/（kg·h），每天治療時間超過12 h；當患者尿量滿足容量平衡需求、血肌酐能自行下降時停止治療。

試驗組在對照組的基礎上給予HP 治療，具體內容如下：使用HA380 血液灌流器（健帆生物科技集團股份有限公司，國械注準20163101181，型號：HA380），同時將其調節至CVVH 模式；將灌流器速度調節至150～200 mL/min，每次治療時間應超過6 h，完成治療后取下灌流器，并于回血后繼續CVVH 治療；HP 每天治療1 次，持續治療5 次。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）治療效果：分別于治療前及治療1、3、5 d后，采取急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分評估患者治療情況[14]。APACHEⅡ涉及3 個維度，分別是急性生理學指標、年齡因素及慢性健康狀況，總分值范圍為0～71 分，分數高低與患者健康情況成反比。（2）腎功能：分別于治療前及治療3、5 d 后，抽取患者5 mL 外周靜脈血檢測其血肌酐（serum creatinine， Scr）、腎損傷分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）及血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。（3）炎癥反應：分別于治療前及治療3、5 d 后，采取患者靜脈血3 mL，隨后經3 000 r/min 離心處理8 min，將其血清進行分離，采取酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及高遷移率族 蛋 白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）水平。

1.4 統計學處理

本試驗采用SPSS 24.0 軟件對相關數據進行統計學分析。計量資料采用t 檢驗（組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗），用（±s）表示；計數資料采用χ2檢驗，用率（%）表示。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料對比

對照組男25 例，女21 例；年齡38～64 歲，平均（46.97±8.31） 歲；AKI 分 期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期6 例；膿毒癥病程3～101 h，平均（51.36±7.68）h。試驗組男28 例，女18 例；年齡40～62 歲，平均（48.07±8.34）歲；AKI 分期：Ⅰ期21 例，Ⅱ期20 例，Ⅲ期5 例；膿毒癥病程2～103 h，平均（52.56±8.40）h。兩組患者基線資料對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療效果對比

治療前、治療1 d 后，兩組APACHEⅡ評分對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組APACHEⅡ評分均下降，且試驗組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[分，（±s）]

表1 兩組患者治療效果對比[分，（±s）]

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 治療前 治療1 d 后 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 24.42±3.24 23.97±2.98 21.47±2.23* 17.24±1.60*試驗組（n=46） 24.55±3.19 23.65±2.96 18.16±2.18* 13.42±1.51*t 值 0.194 0.517 7.199 11.776 P 值 0.847 0.607 <0.001 <0.001

2.3 兩組患者腎功能對比

治療前，兩組Scr、KIM-1 及BUN 水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組Scr、KIM-1 及BUN 水平均下降，且試驗組上述指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能對比（±s）

表2 兩組患者腎功能對比（±s）

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 Scr（μmol/L）KIM-1（ng/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后 治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 249.36±41.23 153.27±15.42* 112.97±12.46* 34.17±5.76 27.76±3.02* 22.42±2.72*試驗組（n=46） 250.27±43.32 121.65±20.18* 98.25±10.21* 32.89±5.68 20.28±2.97* 15.60±2.75*t 值 0.103 8.444 6.198 1.073 11.977 11.959 P 值 0.918 <0.001 <0.001 0.286 <0.001 <0.001組別 BUN（mmol/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 11.25±2.19 9.97±2.36* 9.03±1.71*試驗組（n=46） 11.23±2.18 8.36±2.25* 8.15±1.80*t 值 0.044 3.349 2.404 P 值 0.965 0.001 0.018

2.4 兩組患者炎癥反應對比

治療前，兩組IL-6、PCT 及HMGB1 水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組IL-6、PCT 及HMGB1 水平均降低，且試驗組上述指標水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥反應對比（±s）

表3 兩組患者炎癥反應對比（±s）

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 IL-6（pg/mL）PCT（ng/mL）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后 治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 219.34±23.54 173.42±23.13* 123.65±20.17* 23.57±6.41 16.41±5.22* 14.68±4.51*試驗組（n=46） 221.08±23.48 153.25±22.78* 112.54±19.28* 22.67±6.28 9.62±2.60* 6.74±1.18*t 值 0.355 4.214 2.701 0.680 7.897 11.552 P 值 0.723 <0.001 0.008 0.498 <0.001 <0.001組別 HMGB1（μg/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 137.78±25.18 125.87±20.21* 117.56±22.31*試驗組（n=46） 138.55±24.87 116.98±22.15* 108.32±20.65*t 值 0.148 2.011 2.061 P 值 0.883 0.047 0.042

3 討論

膿毒癥常合并MODS，其中超過50%的患者出現AKI，對患者生活質量和身心健康均產生嚴重影響[15]。目前，臨床主要通過CVVH 清除患者血液內的毒素及其他有害物質，可在一定程度上緩解病情。但有研究指出，CVVH 治療存在組織相容性不足、難以清除分子質量較大的代謝產物等缺點[16]。近年來，由于HP 可清除分子質量較大的炎癥介質，獲得越來越高的關注。HA380 血液灌流器作為我國2019 年新推出來的灌流器，具有吸附性較強的特點，其可消除10～60 kDa 的循環分子，已逐漸應用于急性胰腺炎、慢性心腎綜合征等疾病中[17-18]。但目前關于HA380 應用于AKI 合并膿毒癥的報道鮮見，其臨床價值尚需進一步驗證。

本試驗數據顯示，治療3、5 d 后，試驗組Scr、KIM-1、BUN 及IL-6、PCT、HMGB1 水平均顯著低于對照組（P<0.05），說明HA380 HP 聯合CVVH 應用于膿毒癥合并AKI 患者，可提高腎功能水平，降低炎癥反應。分析原因：其一，通過CVVH 可有效清除患者體內較多的內毒素與炎癥介質，在一定程度上降低了患者血液中毒性物質，有助于維持血流動力學處于穩定狀態。其二，HA380是近年來國內新開發的血液灌流器，其關鍵部件血液吸附柱主要是為了提高感染性休克患者治療效果而開發，主要由多孔聚合物組成且其血液相容性十分好，有助于吸附較大分子量，緩和細胞因子的毒素。

本試驗數據顯示，治療3、5 d 后，兩組APACHEⅡ評分均下降，且試驗組均顯著低于對照組（P<0.05），說明HA380 HP 聯合CVVH 應用于膿毒癥合并AKI 患者，可提高治療效果。相關研究指出，AKI 患者腎損傷恢復不佳和炎癥因子水平偏高與患者病死率增高具有密切聯系[19-20]。試驗組治療后患者腎功能相關指標水平與炎癥因子相關指標水平均明顯低于對照組，體現了其病情緩解更明顯，故APACHEⅡ評分下降更明顯，死亡風險也隨之降低，結果與報道一致。

綜上所述，HA380 HP 聯合CVVH 應用于膿毒癥合并AKI，可改善患者腎功能，降低機體炎癥反應，治療效果較好。但本研究仍存在不足之處：選取的樣本量較少，在進行統計學分析時，可能引起試驗結果出現偏倚。