肝癌轉化治療中血管介入治療方案的研究進展

李晗 孫高斌 陳亞濤

原發性肝癌是當前國內第4 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因，包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝 內 膽 管 癌（intrahepatic cholangiocarinoma，ICC）和混合型肝細胞-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCCCCA）三種不同類型，其中HCC 占原發性肝癌患者總數的75%～85%，ICC 占10%～15%，對我國人民的生命和健康造成嚴重威脅[1]。肝癌治療提倡多個學科和多種方法的綜合治療，涉及外科治療（肝切除術、肝移植術）、局部消融治療、血管介入治療、放射治療、藥物治療等多種方法，其中外科治療是肝癌患者能夠獲得長期生存最主要的手段；然而需要注意的是，無論肝切除術抑或肝移植術，其均有一定的適應證，如絕大多數的中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa 期肝癌患者就不適宜首選外科手術切除方案，而是應該接受以局部治療和系統治療為主的非手術方案[2]。另一方面，統計指出中國范圍內僅15%～30%的肝癌患者擁有手術指征，39.0%～53.6%的患者在初診時病情已經發展至晚期（CNLC Ⅲ～Ⅳ期），此類患者多伴有血管侵犯和肝外轉移的情況下手術治療預后很差，難以達到根治性切除的目標，1 年內生存率僅12.0%～38.3%[3]。因此對此類患者，如何采取有效方案將由不可切除肝癌轉化為可切除肝癌，從而利用手術治療為患者提供更好的生存效益，成為當前臨床思考的重點。本次研究即針對肝癌轉化治療進行簡單概述并針對血管介入治療方案在肝癌轉化治療中的應用進行綜合闡述。

1 肝癌轉化治療的研究進展

肝癌轉化治療指的是將不可切除肝癌轉化為可切除肝癌，然后切除腫瘤的一種綜合治療手段[4]。在轉化治療中，如何明確當前肝癌是否為不可切除肝癌是整個療法的關鍵所在。文獻[4]《肝癌轉化治療中國專家共識（2021 版）》指出：不可切除肝癌包括外科學意義上的不可切除及生物學意義上的不可切除（技術上可切除但切除后不能獲得比非手術更好的療效）兩種類型。也正因此，肝癌轉化治療的目的在于通過有效的治療手段實現外科學意義上的不可切除肝癌的降期與轉化，如針對肝功能不耐受患者通過治療改善其肝功能以實現外科手術耐受的可能性；又在于通過治療手段實現生物學意義上的不可切除肝癌的改善與轉化，如使用新輔助治療手段，將其用于可切除肝癌患者的術前并以此實現患者生存質量與預后效果的受益。臨床研究證實：使用改良FOLFOX 方案進行肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）聯合免疫及靶向治療不可切除肝癌能達到完全緩解效果，患者腫瘤反應性良好的同時手術轉化率高，對提高肝癌患者治療效果發揮了積極作用[5]。而肝癌轉化治療的方法非常豐富，如針對腫瘤組織的藥物治療、局部血管介入治療、選擇性內放療，以及針對肝臟組織的局部手術治療、抗病毒治療、肝功能改善治療等[4]。需要注意的是，基于肝癌轉化治療方法的多樣性，當前臨床針對肝癌轉化治療的方案選擇并無明確標準，需要醫生結合患者情況進行合理化、實踐化、有效化、安全化的選擇。如郭澤毅等[6]使用多納非尼聯合PD-1 單抗并使用FOLFOX 方案進行HAIC，3 個月時間即實現了一例中晚期肝癌患者的轉化治療。又如梁斌等[7]在一例累及肝后腔靜脈的左肝巨大肝細胞肝癌患者的轉化治療中，通過術前聯合應用抗血管生成的多靶點激酶抑制劑及免疫檢查點阻斷劑，在兩次局部血管栓塞治療后成功開展了根治性擴大左半肝切除的轉化治療病例。總體而言，肝癌轉化治療擁有非常遼闊的發展前景，但其在實踐應用中必須充分考慮患者個體因素，要綜合利用多個學科力量，通過多種有效治療方案聯合提升肝癌轉化治療的效果。

2 肝癌轉化治療中血管介入治療方案的研究進展

血管介入治療是一種在醫學影像設備指導下使用穿刺等手段完成病變血管診斷治療，進而對血管相關的腫瘤組織或疾病產生治療作用的技術方案。肝癌轉化治療中常用的血管介入治療方案主要包括肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、HAIC 兩種。臨床研究證實：TACE、HAIC 對改善肝癌患者肝功能、延長患者生存期限、增強患者抗腫瘤能力等均有非常積極的作用[8-9]。

對其進行具體分析，TACE 是當前臨床公認的不可切除肝癌患者治療的首選治療方案，其術中能基于肝癌血管趨于“動脈血管化”的原理，采用栓塞劑栓塞腫瘤動脈并結合抗腫瘤藥物，使得腫瘤組織缺血缺氧并產生細胞毒性作用，最終誘導腫瘤細胞壞死以達到延緩和阻斷肝癌發展的治療目的[10]。TACE 術中可選用的栓塞劑包括傳統的顆粒類栓塞劑（明膠海綿顆粒、空白微球等）、預裝化療藥物的藥物洗脫微球、放射性微球等不同類型，在適當情況下TACE 術中還可以不選用化療藥物，僅采用栓塞劑單純完成栓塞治療，但該種技術一般需要結合其他治療方案以保證肝癌的轉化治療效果；而HAIC 與常規TACE 的手術操作較為相似，該項手術在動脈穿刺的基礎上需要對腫瘤供血動脈進行造影檢查以全面了解腫瘤的供血動脈情況，進而以超選擇性將導管置入腫瘤組織的主要供血動脈，經由導管對腫瘤最主要的供血動脈進行藥物灌注化療。文獻[11]《肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021 版）》中指出：HAIC 的適應證與傳統TACE 方案有一定的重疊，兩者之間可以互為補充，相較于傳統TACE 方案，HAIC 有不良反應發生率更低、手術適應范圍更廣、不使用任何栓塞劑而杜絕栓塞相關不良事件發生風險、對患者后續手術操作影響更小等多項優點，在推廣方面還有易操作、易推廣等優勢，尤其相較于傳統TACE 方案，HAIC對巨大肝癌患者的客觀有效率和手術轉化率更高。亦有臨床研究顯示：與TACE 相比，HAIC 治療肝細胞癌有更好的腫瘤反應，患者生存期更長且安全性更好，是不可切除肝細胞癌患者更好的治療選擇[12]。張希昊等[13]研究結果顯示：針對進展期肝細胞癌，抗血管生成免疫治療聯合HAIC 相較于聯合TACE 在疾病控制和生存上收益更大，不良反應相對可控[13]。但TACE 與HAIC 之間并非相互沖突的關系，在條件適合的情況下，兩者亦可以同時用于肝癌患者的轉化治療中，可通過對肝癌患者腫瘤組織非主要供血動脈行TACE、繼而對腫瘤組織主要供血動脈行HAIC 的操作，進一步保證轉化治療效果。張成佳等[14]研究證實：TACE 與HAIC 聯合治療肝癌患者相較于單純的HAIC 治療方案其效果顯著提升，患者術后生存率明顯提高。

對兩種血管介入治療方案進行綜合分析，血管介入治療相較于藥物治療、放射治療等其他肝癌轉化治療方案都有更加明顯的優勢。尤其是在當前血管介入治療方案已經發展到使用以鉑類藥物為主的栓塞化療的情況下，相較于藥物治療，血管介入治療能夠利用肝臟腫瘤組織的解剖學優勢在腫瘤局部緩慢釋放化療藥物，有效維持局部范圍內化療藥物的血藥濃度，提高對腫瘤組織的殺傷效果的同時避免基于化療藥物全身釋放導致的不良反應，在提升肝癌治療效果的同時使得患者獲得更高的手術轉化率。且血管介入治療屬于微創方案，正常情況下血管介入治療不會導致腫瘤組織附近器官的粘連，對后續操作亦無較大影響。當前國內已經相繼頒布和實施了《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南（2021 年版）》[10]和《肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021 版）》[11]等肝癌血管介入治療指南與共識，充分說明血管介入治療在肝癌轉化治療中的廣闊前景。但需要注意的是，當前肝癌的治療遵循著多學科參與、多治療共存的原則，要重視多學科診療團隊在肝癌治療過程中的重要意義，因此在整體規則下對肝癌患者的轉化治療亦要遵循個體化的原則[1]。血管介入治療亦是如此，在治療技術不斷發展的同時亦要重視與其他治療方案的聯合使用，方能達到更好的轉化治療效果。

3 肝癌血管介入治療與其他方案聯合的研究進展

3.1 血管介入治療與靶向藥物治療聯合的研究進展

靶向藥物治療是一種使用針對性的治療藥物，在進入腫瘤患者體內后會特異性的選擇致癌位點并發揮治療功能，最終腫瘤細胞特異性死亡而腫瘤周圍正常組織細胞不會受到影響的一種治療方案。靶向藥物治療同樣是肝癌轉化治療中一項重要的研究方向，常見如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等。岳衍曉等[15]研究證實：使用索拉非尼與瑞戈非尼兩種有抑制血管生成作用的靶向藥物聯合TACE 治療晚期肝癌患者，對提高患者總生存期及無進展生存期均有顯著作用，可有效提升預后效果。凌冰等[16]研究證實：使用阿帕替尼作為靶向藥物聯合TACE 治療肝癌患者，能有效改善患者血管內皮功能并提高12 個月內生存率，不會導致患者治療中斷的情況下整體安全可靠。王雅靜等[17]研究顯示：使用HAIC 聯合侖伐替尼或索拉非尼治療巴塞羅那臨床肝癌C 期肝癌患者，總緩解率達57.14%、疾病控制率達95.24%。總體說明血管介入治療與靶向藥物聯合治療肝癌患者，對提高患者的生存收益與疾病控制收益均有非常積極的作用。《原發性肝癌診療指南（2022 年版）》[1]中提倡血管介入治療與靶向藥物治療的聯合使用，以進一步提高血管介入治療的整體效果。

3.2 血管介入治療與免疫治療聯合的研究進展

免疫治療是當前醫學在精準治療理念下延伸出的一種新型治療理念，其要求通過對免疫藥物的使用來達到增強人體免疫能力、打破人體免疫耐受，進而激發腫瘤組織特異性免疫功能并以此激活免疫細胞，使其能夠識別和殺傷腫瘤細胞，最終達到延緩甚至阻斷腫瘤疾病進展的治療目的。當前臨床常用的免疫藥物如免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）、腫瘤疫苗等。申雪晗等[18]研究顯示：使用TACE 聯合卡瑞利珠單抗或帕博利珠單抗/替雷利珠單抗/信迪利單抗靜脈滴注等免疫治療方案治療中晚期肝癌患者，有9.6%的患者能夠達到完全緩解狀態，整體客觀緩解率為32.7%。Zheng 等[19]研究結果顯示：TACE 聯合免疫檢查點抑制劑與索拉非尼治療TACE 難解性中晚期肝癌患者，結果提示三聯方案的疾病控制率（81.82%）、無進展生存期（16.26 個月）、總體生存期（23.3 個月）相較于TACE 僅聯合索拉非尼方案均有顯著提升。Xu 等[20]研究結果證實：使用ICI聯合FOLFOX 方案的HAIC 方案治療局部晚期、血管侵犯局限于半肝并侵犯門靜脈分支的肝癌患者，其完全緩解率為9.5%，手術轉化成功率達65.4%。總體充分說明血管介入治療與免疫治療及靶向藥物治療肝癌患者有著非常優秀的發展前景，對提升肝癌患者的轉化治療成功率有積極作用。

3.3 血管介入治療與放療聯合的研究進展

放療作為肝癌患者的一項重要輔助治療手段，任孟先等[21]研究使用調強放療聯合TACE 治療中晚期肝癌患者能有效改善其預后效果，在延長患者生存時間的同時不會增加不良反應發生率。郭萍等[22]研究使用三維適形放療聯合TACE 治療中晚期肝癌患者，同樣能增加患者早期臨床療效，患者無嚴重不良反應的情況下安全性值得信賴。蔣富強等[23]研究結果證實：使用FOLFOX4 方案完成HAIC 聯合125I 粒子放射治療肝癌合并Ⅲ型門靜脈癌栓患者的治療效果，相較于對照組有更強的肝功能改善作用，患者生存期更長的情況下安全性也更高。因此總體而言，血管介入治療與放療聯合治療肝癌患者，相較于單純血管介入治療有更好的轉化效果，患者生存收益明顯提升，值得推廣研究。

綜上所述，血管介入治療已經成為當前臨床肝癌患者轉化治療中的關鍵方案，這其中HAIC 相較于常規TACE 對肝癌患者轉化治療有更多的優勢，但兩者也均有其局限性所在，仍需不斷改進并聯合靶向藥物治療、免疫治療、放療等其他治療方案，提升肝癌患者的轉化治療效果，血管介入治療在肝癌轉化治療中的應用也仍然需要更大規模、多中心的隨機研究，以此為肝癌轉化治療中血管介入治療的使用提供更多的實踐經驗。臨床醫生在肝癌患者的轉化治療中也必須堅持遵循相關指南和共識內容，在規范化操作的基礎上堅持個體化治療策略，確保所選用的轉化治療方案能有效滿足患者治療要求。