阿侖膦酸鈉聯合鮭魚降鈣素治療絕經后骨質疏松對骨代謝和血清脂聯素的影響

韓清曉 李智慧

骨質疏松癥對我國人群健康的危害逐年增加，已經成為整個社會關注的熱點問題之一[1-3]。該種疾病的病理改變比較明確，即由于鈣質的大量流失，骨結構出現嚴重的破壞，骨質脆性上升，從而導致骨折的發生率增加[4-5]。從世界范圍來看，該種疾病對人群的危害程度也十分巨大，其所構成的身體與心理的創傷，已經成為沉重的醫療與社會負擔[6]。對于老年婦女人群而言，如何通過干預方法治療骨質疏松癥，已經成為醫學界的焦點問題之一。阿侖膦酸鈉是一種臨床上使用的抗骨吸收的藥物，其作用機制為通過降低人體內的骨轉移與抑制骨吸收進行骨量的維持[7]。而鮭魚降鈣素（密蓋息）是抑制甲狀旁腺素的物質，鮭魚降鈣素可以明顯減緩人體骨量下降的過程，這是將其用于骨質疏松癥治療的理論基礎[8]。但是對于兩種藥物聯合使用的效果研究較為少見。本研究選擇2016 年1 月—2020 年12 月濮陽市人民醫院接診的絕經后骨質疏松癥患者的資料，探討阿侖膦酸鈉聯合鮭魚降鈣素治療絕經后骨質疏松對骨代謝及血清脂聯素的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月—2020 年12 月濮陽市人民醫院接診的絕經后骨質疏松癥患者160 例，納入標準：（1）診斷為骨質疏松癥，參考文獻[9]《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識》中的標準；（2）停經至少1 年；（3）之前未使用過影響骨質代謝的藥物，治療過程中所服用的各類合并癥（高血壓、糖尿病、消化性潰瘍）相關藥物不會對骨代謝或者本研究其他結果構成干擾且用藥劑量未發生變化；（4）遵照方案完成治療，被捕捉的數據完整可使用。排除標準：（1）無法保證治療依從性；（2）重要數據和指標等缺失；（3）具有精神障礙等，無法正常溝通；（4）罹患其他嚴重疾病，無法耐受治療。依據隨機數字表法將患者分為對照組（n=80）與觀察組（n=80）。本研究經過濮陽市人民醫院醫學倫理委員會批準，納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者給予常規指導，在治療期間要求患者均衡營養攝入，適當多補充富含鈣類食物，適當補充優質蛋白食物，盡量低鹽。指導患者在治療期間進行適宜的鍛煉，保證每日足夠的戶外運動時間，接受日照。

對照組給予阿侖膦酸鈉片（生產廠家：海南中和藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20067659，規格：10 mg/片），每日早飯前30 min 口服1 片。

觀察組在對照組基礎上使用鮭魚降鈣素注射液（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊證號：H20090459，規格：1 mL︰50 IU）肌肉注射，在開始治療的前7 d，每日注射50 IU，從治療后第8 天，隔天注射50 IU，從治療后第14 天，隔7 d 注射50 IU。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標

（1）采用DPX-MD 型測量儀（美國Madison 公司）測量對比兩組治療前后的骨密度，對比腰椎L2～4與股骨頸的骨密度。（2）用兩點定標酶法（美國貝克曼DX5800）測定并比較兩組治療前后的血清脂聯素（ADP）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）；用串聯質譜法（AB4500 液相色譜儀）測定并比較骨鈣素（BGP）和25-羥基維生素D[25-（OH）D]的水平。（3）對比兩組的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0 軟件進行統計學處理，計量資料結果使用（±s）表示，計量數據組間比較采用獨立樣本u 檢驗，干預前后組內比較采用配對u 檢驗；計數資料結果使用率（%）表示，數據比較采用χ2檢驗，根據數據情況選擇χ2檢驗的基本公式、χ2檢驗的校正公式或者確切概率法，α=0.05，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后骨密度比較

完成治療后，兩組腰椎L2～4與股骨頸骨密度均升高，觀察組腰椎L2～4與股骨頸骨密度均高于對照組（P<0.01），見表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較[g/cm3，（±s）]

表2 兩組治療前后骨密度比較[g/cm3，（±s）]

組別 腰椎L2～4股骨頸治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 0.85±0.16 0.99±0.16 5.53 <0.001 0.74±0.15 0.91±0.11 8.17 <0.001對照組（n=80） 0.85±0.22 0.92±0.15 2.35 <0.01 0.72±0.17 0.83±0.11 4.87 <0.01 u 值 0.00 2.86 0.80 4.60 P 值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

2.3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 比較

完成治療后，兩組血清ADP、BGP、BAP 均降低，25-（OH）D 均升高，觀察組的ADP、BGP、BAP 均 低 于 對 照 組，25-（OH）D 高 于 對 照 組（P<0.001），見表3。

表3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比較（±s）

表3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比較（±s）

組別 ADP（μg/mL）BAP（U/L）治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 15.90±2.89 9.41±2.29 16.41 <0.001 36.96±6.81 24.72±5.52 12.49 <0.001對照組（n=80） 15.14±2.94 11.29±3.19 7.94 <0.001 35.65±7.64 30.06±6.15 5.10 <0.001 u 值 1.65 4.90 1.20 5.80 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001項目 BGP（ng/mL）25-（OH）D（nmol/L）治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 24.95±4.00 18.16±3.00 12.15 <0.001 14.99±3.77 23.04±3.12 14.72 <0.001對照組（n=80） 25.11±4.22 21.46±3.12 6.22 <0.001 15.69±2.88 17.85±2.59 5.02 <0.001 u 值 0.25 6.82 1.32 11.53 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組嘔吐、發熱、肌肉疼痛、面部潮紅的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

隨著我國人群老齡化的程度加深，骨質疏松癥的患病率在近些年也出現不斷增高的趨勢[10-13]，75 歲以上的女性甚至高達90%，針對骨質疏松癥的研究持續時間非常長，所投入的人力物力也相當可觀。目前的研究結果認為諸多因素可以導致骨質疏松癥的發病風險增加，其中以體重過大、缺乏鍛煉、酒精攝入、激素紊亂、遺傳等為主[14-15]。醫學研究結果已經證實，相比于男性，女性人群的骨質疏松癥發病風險明顯提升，這其中雌激素的水平變化是最為主要的原因。在該種疾病的治療方面，一般強調以防止骨質的流失為核心，傳統上多使用補充鈣離子與維生素D 的干預策略，但所取得的成功較為有限[16]。

阿侖膦酸鈉屬于第三代雙磷酸鹽類藥物，該藥物進入人體內可以特異性的作用在骨吸收的部位，尤其是破骨細胞作用的部位，其通過對破骨細胞活性的抑制，使人體的骨轉移與骨吸收過程得到抑制。如果將鈣劑的補充視為骨質的“開源”的話，阿侖膦酸鈉的使用即可以視為骨質的“截流”。阿侖膦酸鈉與第一代、第二代藥物的性能、價值相比，已經出現了巨大的提升。

觀察組患者所使用的鮭魚降鈣素是近些年開發出來的藥物，其藥理作用是對甲狀旁腺產生作用，抑制骨吸收，降低破骨細胞的數量與活性，維持骨內鈣量的穩定，提升骨質。本研究中所采用的鮭魚降鈣素，是從鮭魚的甲狀腺濾泡旁細胞提取，在人體內與受體的親和力高于人體本身產生的降鈣素。

在本研究中主要對比的細胞因子為ADP，ADP是由人體的脂肪細胞所分泌的特異性蛋白，而成骨細胞則是ADP 的作用細胞之一。人類的ADP 基因在3q27，大小是17 kb，由兩個內含子與三個外顯子構成，轉錄翻譯后組成的單體為由247 個氨基酸所構成的膠原蛋白[17]。ADP 的受體AdipoR 在人體的各個組織內廣泛分布，其中AdipoR1 在骨骼肌中的含量最高，AdipoR2 在肝臟中的含量最高，但是兩種受體的亞型在成骨細胞中均出現表達。ADP 可以經過AdipoR1/p38MAPK 的路徑誘導人類的成骨細胞核因子κB 受體活化因子配基（RANKL），從而抑制人體內護骨素的表達程度，誘導破骨細胞的分化。另外一方面，ADP 也可以使MC3T-E1 成骨細胞堿性磷酸酶mRNA 表達水平上升，促進骨基質的礦化。國外研究結果顯示，ADP 可以通過內分泌、自分泌和旁分泌三個路徑對骨代謝產生影響。

在本研究中還選擇了其他的指標對骨代謝的水平進行描述，如BGP、BAP 和25-（OH）D。在臨床工作中一般習慣上使用骨密度值作為骨質疏松癥的診斷金標準，但是骨密度值的變化速度相對較慢，對于骨代謝水平變化的反應尚缺乏一定的靈敏性。利用血清中骨代謝的各類生化指標，可以更早發現人體內骨代謝過程的異常和變化，對于骨質疏松的早期診斷價值也更高一些。其中BGP 對于反映骨轉換與骨形成的敏感度相對較高。而BAP 是人體內較為重要的一種標志性酶類，對細胞向著成骨細胞分化的過程有著較為明顯的指示作用，也是成骨過程活性的主要指標之一。血清中25-（OH）D 是對人體內維生素D 含量與狀態進行測定的核心指標，該指標不僅可以反映成骨細胞的活性，還可以反映破骨細胞的活性，如果人體內25-（OH）D 的合成和活性出現下降，則會直接影響消化道內對于鈣離子的吸收，從而導致骨吸收過程的亢進。

研究結果表明，經過治療，兩組的骨密度值、ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 的水平均改善，但觀察組均優于對照組（P<0.01）。阿侖膦酸鈉與飲食、運動等療法的使用對骨質疏松癥的治療效果是肯定的，在此基礎上聯合利用鮭魚降鈣素，可以使患者得到更多的鈣質補充，因此在療效方面的優勢比較明顯。兩組的不良反應情況比較接近，說明鮭魚降鈣素的添加沒有提升不良反應的風險，安全性良好。

綜上所述，利用阿侖膦酸鈉聯合鮭魚降鈣素對絕經后的骨質疏松癥患者進行治療，可以明顯提升骨密度水平，改善ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D的水平。