吲哚布芬聯(lián)合替格瑞洛治療NSTE-ACS的臨床觀察*

鄧婷婷 華永平 張垚 吳岸彪 席罡 王雁南

非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTEACS）是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的不伴ST 段抬高的心肌缺血性梗死，流行病學(xué)資料顯示，我國NSTE-ACS 的發(fā)病率逐漸升高，現(xiàn)已成為致殘和致死的主要疾病之一[1-2]。目前，臨床對(duì)于NSTE-ACS 以藥物為基礎(chǔ)治療，必要時(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）等介入或手術(shù)治療。積極的血運(yùn)重建雖能開通患者的梗死冠狀動(dòng)脈，但相關(guān)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)被破壞，仍可能發(fā)生再梗死、惡性心律失常等心血管不良事件。近期，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）被證實(shí)可顯著降低NSTE-ACS 患者心血管事件發(fā)生率和病死率[3]。臨床最常用的DAPT 藥物為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛（P2Y12 受體拮抗劑），其中阿司匹林是最常用的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，但部分患者尤其是老年患者用藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、出血等現(xiàn)象[4]。吲哚布芬屬于新型抗血小板藥物，對(duì)胃腸道黏膜前列腺素的影響較小，考慮可對(duì)無法耐受阿司匹林的患者應(yīng)用該藥進(jìn)行替代治療[5]。但目前關(guān)于吲哚布芬聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑治療NSTE-ACS 患者的系統(tǒng)循證研究較缺乏，因此本研究探討吲哚布芬聯(lián)合替格瑞洛對(duì)NSTE-ACS 的治療效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年5 月—2022 年12 月就診于景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院的NSTE-ACS 患者60 例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA）NSTE-ACS 管理指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②近2 周內(nèi)未服用過其他抗血小板藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷等；③心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重出血傾向、出血性疾病或近期出血史、重大創(chuàng)傷史；②其他原因?qū)е碌男赝矗虎酆喜⑵渌ㄐ约膊。虎芎喜⒀盒浴⒏腥拘约膊。虎萦袗盒阅[瘤、嚴(yán)重肝腎疾病；⑥對(duì)研究藥物有過敏史；⑦接受心臟急診介入術(shù)。入選病例按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30 例。患者或家屬均簽訂知情同意書。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組發(fā)病首次服用阿司匹林（生產(chǎn)廠家：河南永和制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41024127，規(guī)格：0.1 g）300 mg，替格瑞洛（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20205031，規(guī)格：60 mg）180 mg；后維持阿司匹林100 mg/次，1 次/d，替格瑞洛90 mg/次，2 次/d。觀察組發(fā)病首次給予吲哚布芬（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20194067，規(guī)格：0.1 g）200 mg，替格瑞洛180 mg；后維持吲哚布芬100 mg，2 次/d，替格瑞洛90 mg，2 次/d。兩組療程均為4 周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）心血管不良事件：統(tǒng)計(jì)用藥4 周內(nèi)，患者發(fā)生心絞痛復(fù)發(fā)、急性心肌梗死等情況。（2）血小板功能及參數(shù)：用藥前、用藥7 d 后，分別采集患者晨起血3 mL，置于抗凝試管中，待檢；以二磷酸腺苷（ADP）做誘導(dǎo)，檢測(cè)血小板聚集率。另采集2 mL 血液標(biāo)本，檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）。（3）肝腎功能指標(biāo)：用藥前、用藥7 d 后，檢測(cè)患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），取樣及檢測(cè)方法同上述步驟。（4）藥物不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者用藥期間出血、胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

對(duì)照組男18 例，女12 例；年齡54～77 歲，平均（65.23±4.21）歲；不穩(wěn)定型心絞痛（UA）23 例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）7 例。觀察組男15 例，女15 例；年齡52～80 歲，平均（66.17±5.43）歲；UA 20 例，NSTEMI 10 例。兩組一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組心血管不良事件對(duì)比

兩組心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000），見表1。

表1 兩組心血管不良事件對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組血小板功能及參數(shù)對(duì)比

用藥前、用藥7 d 后，兩組組間血小板聚集率、PLT、PCT、MPV、PDW 對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥7 d 后，兩組血小板聚集率均較用藥前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血小板功能及參數(shù)對(duì)比（±s）

表2 兩組血小板功能及參數(shù)對(duì)比（±s）

*與本組用藥前對(duì)比，P<0.05。

組別 血小板聚集率（%）PLT（×109/L）PCT（%）用藥前 用藥7 d 后 用藥前 用藥7 d 后 用藥前 用藥7 d 后對(duì)照組（n=30） 60.59±7.22 38.70±9.46* 203.93±64.38 200.44±65.57 0.19±0.03 0.18±0.03觀察組（n=30） 61.14±9.51 41.38±11.29* 206.76±60.26 207.18±62.76 0.18±0.04 0.19±0.05 t 值 0.252 0.997 0.716 0.407 1.095 0.939 P 值 0.802 0.323 0.861 0.686 0.278 0.352組別 MPV（fL）PDW（%）用藥前 用藥7 d 后 用藥前 用藥7 d 后對(duì)照組（n=30） 9.14±0.67 9.31±0.85 15.35±2.10 16.14±2.66觀察組（n=30） 9.22±0.92 9.27±0.79 15.43±2.72 16.35±3.31 t 值 0.385 0.189 0.128 0.271 P 值 0.702 0.851 0.899 0.785

2.4 兩組肝腎功能指標(biāo)對(duì)比

用藥前、用藥7 d 后，兩組組間、組內(nèi)ALT、BUN、Cr 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別 ALT（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）用藥前 用藥7 d 后 用藥前 用藥7 d 后 用藥前 用藥7 d 后對(duì)照組（n=30） 26.54±6.93 25.35±7.65 4.72±1.17 4.55±1.25 74.98±10.34 73.09±10.76觀察組（n=30） 25.97±8.02 25.18±8.34 4.68±1.30 4.26±1.38 76.40±11.59 72.96±13.81 t 值 0.115 0.082 0.125 0.853 0.501 0.041 P 值 0.909 0.935 0.901 0.397 0.618 0.968

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，低于對(duì)照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.812，P=0.028），見表4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

近年來，NSTE-ACS 發(fā)病率不斷攀升，病死率居高不下，成為臨床常見急危重癥[7-8]。血小板活化、黏附、聚集在NSTE-ACS 的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，故抗血小板是該病治療的基石[9-10]。經(jīng)典DAPT 方案中阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”、胃腸道反應(yīng)、血栓性事件復(fù)發(fā)率高等問題，因此選擇更安全有效的DAPT 方案是臨床亟待解決的問題[11-13]。

吲哚布芬是于1970 年研制而出的新型抗血小板藥物，其化學(xué)本質(zhì)是苯丁酸衍生物，對(duì)心血管疾病的治療效果越來越受到重視[14-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組心血管不良事件發(fā)生率和用藥前、用藥7 d后血小板聚集率、PLT、PCT、MPV、PDW 及兩組組間、組內(nèi)ALT、BUN、Cr 對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥7 d 后，兩組血小板聚集率均較用藥前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明吲哚布芬聯(lián)合替格瑞洛治療NSTE-ACS 可達(dá)到與阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛相當(dāng)?shù)目寡“寰奂Ч也涣挤磻?yīng)更少。分析原因，阿司匹林是通過抑制環(huán)加氧酶達(dá)到抗血栓作用，其對(duì)抑制環(huán)氧化酶1 的作用是不可逆的，同時(shí)會(huì)影響胃腸道黏膜前列腺素的合成，增加胃腸道反應(yīng)及出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。而吲哚布芬可多靶點(diǎn)抑制抗血栓形成的過程，其治療NSTE-ACS 的作用機(jī)制在于：一是減少血栓烷A2、血小板聚集；二是影響二磷酸腺苷受體P2Y12-ADP 的釋放，抑制血小板的凝聚反應(yīng)；三是拮抗血小板活化因子途徑，減緩血小板的激活。吲哚布芬還具有一定抗凝血作用，主要通過影響凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，延長凝血時(shí)間，并影響血小板因子3、4 和凝血因子Ⅱ、Ⅹ，從而發(fā)揮抗凝血、抗血小板的雙重作用[19]。因此，吲哚布芬對(duì)心腦血管疾病的防治效果顯著，在治療血栓性疾病及減輕出血性事件方面安全性更優(yōu)。此外，該藥物對(duì)環(huán)氧化酶1的作用是可逆的，在NSTE-ACS 患者中給藥后可在2 h 起效，24 h 后藥效基本消退，環(huán)氧化酶1 的活性也可恢復(fù)，對(duì)胃腸道功能影響較小，可大大降低不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。

綜上所述，吲哚布芬聯(lián)合替格瑞洛治療NSTEACS 能有效抗血小板聚集，不會(huì)增加心血管不良事件發(fā)生，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率更低。