阿柏西普治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的效果

張銀虎

黃斑囊樣水腫是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的微血管并發(fā)癥之一，主要發(fā)病原因?yàn)樘悄虿』颊唛L(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，其眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)出現(xiàn)不同程度的改變，致使眼部營(yíng)養(yǎng)不足及視功能障礙[1-2]。黃斑囊樣水腫的發(fā)病率約占糖尿病的10%，且隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，發(fā)病率逐漸升高，若不加以及時(shí)治療，則可導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜纖維化、視力低下甚至失明，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量[3-4]。因此，在發(fā)病早期給予患者及時(shí)有效治療至關(guān)重要。糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的臨床主要治療方向?yàn)榇龠M(jìn)水腫吸收并提高視力。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種可溶性血管生長(zhǎng)因子，可增加血管通透性，促進(jìn)血管再生[5]。臨床多數(shù)研究顯示，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物可有效緩解糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的病變程度[6]。曲安奈德與阿柏西普是臨床常用的抗VEGF 藥物，但目前對(duì)于此兩種藥物治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的效果對(duì)比還缺乏研究。本研究使用平行對(duì)照法，對(duì)比玻璃體內(nèi)注射曲安奈德與阿柏西普治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年1 月臨清市中醫(yī)院收治的100 例糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=50）及對(duì)照組（n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為糖尿病；（2）符合糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)眼底血管造影確診；（3）未合并其他糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥；（4）均為單眼發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心肝腎功能異常；（2）研究開(kāi)始前三個(gè)月內(nèi)接受過(guò)玻璃體內(nèi)注射或激光治療；（3）存在視網(wǎng)膜脫離等既往眼部病變史；（4）存在內(nèi)眼手術(shù)史；（5）存在影響眼底檢查的屈光介質(zhì)渾濁；（6）妊娠期、哺乳期婦女；（7）合并精神意識(shí)障礙。此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者均知情同意。

1.2 方法

常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉，對(duì)結(jié)膜囊進(jìn)行60 s的消毒后，使用30G 的針頭在患眼顳部下方距離角膜緣后4 mm 處進(jìn)針，若為人工晶體，則在3.5 mm處進(jìn)針。對(duì)照組接受玻璃體內(nèi)注射曲安奈德注射液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：昆明積大制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53021604，規(guī)格：1 mL︰40 mg）2 mg。觀察組接受玻璃體內(nèi)注射阿柏西普眼內(nèi)注射溶液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180010，規(guī)格：40 mg/mL）2 mg。注射完畢后，使用無(wú)菌棉簽對(duì)針口進(jìn)行輕壓，使用氧氟沙星眼膏（生產(chǎn)廠(chǎng)家：參天制藥株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)：H20120542，規(guī)格：3.5 g︰10.5 mg）涂抹后并覆蓋針口。術(shù)后使用妥布霉素地塞米松滴眼液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067439，規(guī)格：5 mL︰妥布霉素15 mg 與地塞米松5 mg）滴眼，6 次/d。連續(xù)7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo) 記錄兩組患者的視網(wǎng)膜水腫時(shí)間、出血時(shí)間及水腫滲出吸收時(shí)間。

1.3.2 眼部相關(guān)指標(biāo) 記錄兩組患者的最佳矯正視力、黃斑中心厚度、黃斑區(qū)熒光面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間及眼底出血面積。

1.3.3 血管生成相關(guān)指標(biāo) 于術(shù)前及術(shù)后7 d，采集兩組患者的肘靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)VEGF、促血管生成素-1（Ang-1）及促血管生成素-2（Ang-2）及一氧化氮合成酶（NOS）水平。

1.3.4 并發(fā)癥發(fā)生率 記錄兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生情況，計(jì)算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，臨床指標(biāo)等符合正態(tài)或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料應(yīng)用（±s）描述，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料應(yīng)用率（%）描述，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料對(duì)比

觀 察 組 中 男28 例， 女22 例； 年 齡46～79 歲，平均（59.06±2.14）歲；病程2～8 年，平均（6.32±1.21）年。對(duì)照組中男27 例，女23 例；年齡45～79 歲，平均（58.96±2.12）歲；病程2～8 年，平均（6.29±1.19）年。兩組的基線(xiàn)資料相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。

2.2 兩組的臨床指標(biāo)對(duì)比

觀察組的視網(wǎng)膜水腫時(shí)間、出血時(shí)間及水腫滲出吸收時(shí)間相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床指標(biāo)對(duì)比[周，（±s）]

表1 兩組患者的臨床指標(biāo)對(duì)比[周，（±s）]

水腫滲出吸收時(shí)間觀察組（n=50） 4.81±0.22 2.31±0.42 10.70±1.01對(duì)照組（n=50） 4.83±0.24 2.32±0.46 10.72±1.03 t 值 0.434 0.114 0.098 P 值 0.665 0.910 0.922組別 視網(wǎng)膜水腫時(shí)間視網(wǎng)膜出血時(shí)間

2.3 兩組的眼部相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

術(shù)前，兩組的最佳矯正視力、黃斑中心厚度、黃斑區(qū)熒光面積、視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間、眼底出血面積相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后7 d，兩組的最佳矯正視力均上升，黃斑中心厚度、黃斑區(qū)熒光面積、眼底出血面積均降低，視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間均縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但術(shù)后7 d 兩組上述指標(biāo)相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的眼部相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組患者的眼部相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

*與本組術(shù)前比較，P<0.05。

組別 最佳矯正視力黃斑中心厚度（μm）黃斑區(qū)熒光面積（μm2）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d觀察組（n=50） 0.06±0.02 0.31±0.05* 453.43±136.54 334.56±132.68* 0.78±0.23 0.59±0.15*對(duì)照組（n=50） 0.05±0.03 0.32±0.05* 453.27±134.24 337.76±130.29* 0.77±0.21 0.60±0.13*t 值 1.961 1.000 0.006 0.122 0.227 0.356 P 值 0.053 0.320 0.995 0.903 0.821 0.722組別 視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間（min）眼底出血面積（μm2）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d觀察組（n=50） 17.86±3.31 15.02±2.36* 0.72±0.11 0.45±0.11*對(duì)照組（n=50） 17.89±3.28 15.04±2.31* 0.70±0.13 0.46±0.14*t 值 0.046 0.043 0.831 0.397 P 值 0.964 0.966 0.408 0.692

2.4 兩組的血管生成相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

術(shù)前，兩組的VEGF、Ang-1、Ang-2 及NOS相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后7 d，兩組的VEGF、Ang-2 及NOS 均降低，Ang-1 均上升（P<0.05）；術(shù)后7 d，觀察組的Ang-2 及NOS均低于對(duì)照組，Ang-1 高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組VEGF 水平相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的血管生成相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者的血管生成相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

*與本組術(shù)前比較，P<0.05。

組別 VEGF（pg/mL）Ang-1（μg/L）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d觀察組（n=50） 220.43±45.42 97.63±5.43* 8.18±1.25 13.54±2.43*對(duì)照組（n=50） 220.49±44.39 98.03±5.49* 8.19±1.23 10.97±2.38*t 值 0.007 0.366 0.040 5.343 P 值 0.995 0.715 0.968 0.000組別 Ang-2（μg/L）NOS（U/mL）術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后7 d觀察組（n=50） 6.85±1.13 4.18±0.89* 36.89±6.59 16.78±4.34*對(duì)照組（n=50） 6.89±1.15 5.37±1.06* 36.85±6.57 31.24±4.31*t 值 0.175 6.080 0.030 16.717 P 值 0.861 0.000 0.976 0.000

2.5 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比

觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.891，P=0.027），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比[例（%）]

3 討論

糖尿病患者的視網(wǎng)膜環(huán)境長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，使得其血液循環(huán)受到阻礙，導(dǎo)致眼底血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，誘發(fā)微動(dòng)脈瘤及新血管生成，從而導(dǎo)致視力降低乃至失明[7-8]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為機(jī)制為糖尿病性視網(wǎng)膜病變可致毛細(xì)血管外周細(xì)胞減少、內(nèi)皮細(xì)胞增加，基底膜增厚，毛細(xì)血管管腔變窄，血液黏滯性增加致使血小板聚集，從而引發(fā)微血管瘤、水腫及內(nèi)出血等[9-10]。激光光凝術(shù)、手術(shù)、藥物療法均為臨床治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的常用療法，但激光光凝術(shù)及手術(shù)的創(chuàng)傷性大，患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)較為強(qiáng)烈，且單獨(dú)使用效果欠佳。因此臨床多采用藥物療法予以治療。曲安奈德與阿柏西普均為抗VEGF 藥物，可降低血管通透性，減輕炎癥反應(yīng)，抑制水腫，從而促進(jìn)患者視力恢復(fù)。

相關(guān)研究顯示，糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫患者血清中的VEGF 呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且隨病情發(fā)展，VEGF 水平可顯著升高，是糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫發(fā)生發(fā)展的重要因素[11-12]。曲安奈德是一種含氟長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，可促進(jìn)血管內(nèi)皮緊密連接，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障的結(jié)構(gòu)及功能，通過(guò)對(duì)下游信號(hào)的調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮對(duì)VEGF 基因表達(dá)的抑制，從而顯著降低毛細(xì)血管的通透性[13]。阿柏西普則是一種融合蛋白類(lèi)藥物，可特異性地結(jié)合VEGF-A、VEGF-B，對(duì)VEGF-A、VEGF-B 及其受體的信號(hào)傳遞具有顯著的抑制效果，從而抑制新生血管的生長(zhǎng)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的臨床指標(biāo)及眼部相關(guān)指標(biāo)相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩者術(shù)后的VEGF 水平均降低，但組間相較差異不顯著（P>0.05），可見(jiàn)曲安奈德及阿柏西普均可促進(jìn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫的水腫吸收及滲出，降低黃斑區(qū)厚度、減少黃斑區(qū)及眼底出血面積等，促進(jìn)視力恢復(fù)。

NOS 是一種重要的血管活性物質(zhì)，可對(duì)眼底微血管血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，能夠組織白細(xì)胞及血小板對(duì)血管壁造成的損傷，同時(shí)可阻止血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移，減輕血管內(nèi)皮受損程度[16-17]。Ang-2 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管生成，Ang-1 能抑制脈絡(luò)膜新生血管的生成[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的Ang-2 及NOS 均低于對(duì)照組，Ang-1 高于對(duì)照組，可見(jiàn)阿柏西普可調(diào)節(jié)機(jī)體Ang-1、Ang-2 及NOS 水平，從而促進(jìn)眼底微循環(huán)恢復(fù)正常。

眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落、玻璃體積血是糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫治療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，并發(fā)癥的出現(xiàn)可降低整體治療效果，部分患者還會(huì)接受二次手術(shù)治療，增加機(jī)體創(chuàng)傷、心理及經(jīng)濟(jì)壓力[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，可見(jiàn)阿柏西普治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫具有更高的安全性，優(yōu)于曲安奈德。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德與阿柏西普均可促進(jìn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑囊樣水腫患者視力水平改善，顯著減輕黃斑水腫，但阿柏西普更有助于改善眼底循環(huán)，減少并發(fā)癥，安全性較高。