華蟾素片聯合DP化療方案治療中晚期非小細胞肺癌對患者免疫功能、血清腫瘤標志物水平影響

許香貴

肺癌是所有惡性腫瘤中患病率、病死率最高的一種[1]，其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比高達80%[2]。NSCLC 發病初期癥狀隱匿，患者可能會感到胸部輕微脹痛，有咳嗽、咳痰現象，較易忽視，且該階段檢出率較低[3]，有數據顯示，約有75%的患者確診時已接近晚期，錯過了最佳治療時機，對這個階段的患者，臨床一般采用多西他賽+順鉑（DP）化療的保守治療對策[4]，但中晚期患者身體狀況日漸下滑，體質較差，DP化療的耐受性不強，化療時使用的細胞毒性藥物會給患者帶來較嚴重的副作用，如骨髓造血干細胞失活、腎功能受損等，甚至引起其他并發癥，這也導致患者難以長期堅持，降低了化療配合度和依從性，最終導致治療效果不佳，同時耽誤了治療進程[5]。為了緩解患者因DP 化療造成的機體損害，確保治療方案順利實施，進一步完善用藥對策尤為重要，一般采用藥物輔助治療。目前大量研究指出，華蟾素有較好的抗腫瘤和免疫促進效果，在肺癌、肝癌、胃癌的輔助治療中取得了較好成效[6-8]。為探討華蟾素片的輔助中晚期NSCLC 患者進行DP 化療時效果，本研究選取龍巖市第二醫院2020 年12 月—2021 年12 月收治的中晚期NSCLC 患者探討華蟾素片聯合多西他賽+順鉑（DP）化療方案治療中晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月—2021 年12 月本院收治的中晚期NSCLC 患者90 例。納入標準：（1）符合文獻[9]《中國原發性肺癌診斷規范（2015 年版）》中的相關診斷標準，結合患者影像學檢查及癥狀確診為中晚期NSCLC；（2）年齡<80 歲；（3）TNM 分期為Ⅲa～Ⅳ期；（4）在本院進行長期治療，臨床病歷資料完整；（5）意識清楚，接受隨訪調查；（6）無精神病史、麻醉藥物濫用史。排除標準：（1）有嚴重心腦血管疾病；（2）嚴重肝腎功能障礙；（3）嚴重精神疾病；（4）確診多發腫瘤；（5）肺部手術史；（6）有嚴重化療禁忌證；（7）無法口服藥物；（8）預計生存期≤6 個月；（9）因任何原因終止治療。按照隨機數字表法分為參考組（45 例）和研究組（45 例）。該研究遵循《赫爾辛基宣言》中醫學倫理相關的要求，已通過本院醫學倫理委員會批準，所有患者均對本次研究的目的、意義、研究步驟和風險有所了解，自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

參考組采用單純DP 化療方案。于每個療程開始的第1 天靜脈滴注多西他賽注射液（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183209，規格：1 mL︰20 mg）75 mg/m2，溶于500 mL 的氯化鈉注射液（生產廠家：江蘇因倍思科技發展有限公司，批準文號：國藥準字H32023179，規格：500 mL︰4.5 mg）于每個療程開始的第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液（生產廠家：南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20030675，規格：20 mL︰20 mg）25 mg/m2，溶于250 mL 的氯化鈉注射液中，研究組在參考組方案的基礎上采用華蟾素片（生產廠家：安徽華潤金蟾藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z34020272，規格：每素片重0.3 g）聯合治療，3 片/次，3 次/d，餐后溫水送服。兩組均以21 d 為1 個療程，連續治療4～6 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）免疫功能：于治療前后采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后分離血清，檢測CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞，并計算CD4+/CD8+，檢測方法為間接免疫熒光法。（2）血清腫瘤標志物水平：于治療前后另采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血清方式同上，采用ELISA 檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用電化學發光免疫分析法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平。

1.4 統計學處理

本次研究所得數據均使用SPSS 20.0 統計學軟件完成分析，研究所得免疫功能指標、血清腫瘤標志物等計量資料均以（±s）表示，經Shapiro 正態性檢驗符合正態分布，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料均以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

參考組男25 例，女20 例；年齡51～76 歲，平均（63.62±9.44） 歲； 臨 床 分 期：Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期23 例；原發病部位：左肺23 例，右肺22 例；有吸煙史28 例，無吸煙史17 例。研究組男24 例，女21 例；年齡52～76 歲，平均（61.91±9.72）歲；臨床分期：Ⅲa 期21 例，Ⅲb 期24 例；原發病部位：左肺24 例，右肺21 例；有吸煙史26 例，無吸煙史19 例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有同質性、可比性，達到本研究對比標準。

2.2 兩組免疫功能指標比較

治療后，兩組CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+/CD8+均較治療前上升，CD8+T 細胞均較治療前下降（P<0.05），研 究 組CD3+T 細 胞、CD4+T 細 胞、CD4+/CD8+均比參考組高，CD8+T 細胞比參考組低（P<0.05）。見表1。

表1 兩組免疫功能指標比較（±s）

表1 兩組免疫功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 CD3+T 細胞（%）CD4+T 細胞（%）CD8+T 細胞（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=45） 50.25±5.02 59.52±6.34* 32.12±3.07 40.02±3.12* 41.82±5.07 33.02±2.17 0.82±0.07 1.23±0.30*參考組（n=45） 49.96±5.04 51.03±6.25* 31.90±3.10 37.01±3.08* 42.01±5.02 35.21±2.06 0.79±0.11 1.01±0.23*t 值 0.359 6.398 0.338 4.606 0.179 4.910 1.544 3.904 P 值 0.720 0.000 0.736 0.000 0.859 0.000 0.126 0.000

2.3 兩組VEGF、CEA、NSE 水平比較

治療后，兩組VEGF、CEA、NSE 水平均較治療前降低，且研究組上述指標均低于參考組（P<0.05），見表2。

表2 兩組VEGF、CEA、NSE水平比較（±s）

表2 兩組VEGF、CEA、NSE水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 VEGF（pg/mL）CEA（ng/mL）NSE（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=45） 315.46±44.99 127.78±32.32* 34.15±5.56 22.05±5.53* 28.25±4.56 13.38±4.54*參考組（n=45） 315.38±45.01 169.45±33.54* 33.93±5.05 25.56±5.45* 28.56±4.65 15.90±4.84*t 值 0.008 6.001 0.205 3.033 0.319 2.571 P 值 0.993 0.000 0.878 0.003 0.750 0.012

3 討論

肺癌是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一，隨著近年來環境污染等問題日益嚴重，且吸煙人群數量居高不下，肺癌已成為我國惡性腫瘤死亡首位，其中，NSCLC 占比較大，對我國居民生命安全有較大威脅[10]。多數患者確診時已錯過治療黃金時間窗，僅能采取保守治療措施，目前臨床治療使用較多的是DP 化療方案，在殺滅癌細胞、縮小病灶上具有一定的效果，能夠延長患者生命期。但各項研究顯示，化療中使用的藥物對腫瘤細胞的選擇性較差，在治療期間難免會殺傷機體正常細胞，挫傷免疫功能，尤其是身體較差的中老年患者，加之本身就有咯血、胸腔積液等癥狀的困擾，化療后身體素質處在較低水平，生存期的生活質量也隨之下降，患者長期處于焦慮、抑郁的情緒中，心理負擔重，我自效能感低下，導致降低治療依從性，從而影響臨床療效[11]。如何提高老年中晚期患者的生存質量，延長患者生存期是NSCLC 治療的重要目標。

華蟾素是我國自行研發的二類新藥，對惡性腫瘤的臨床療效已經得到初步認可，現已廣泛應用于肝癌、食管癌等腫瘤的治療中[12]。蟾蜍入藥最早可見于《神農本草經》，據記載，蟾蜍有解毒消腫、清熱止痛、活血化瘀的功效[13]。華蟾素有提升人體免疫功能、阻礙腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡的作用，能夠有效緩解癌癥患者的臨床癥狀，可減輕化療帶來的毒副作用，與DP 化療聯合療效佳。華蟾素是一種中藥制劑，來源于蟾蜍科類動物表皮，中藥蟾皮中的華蟾素由蟾蜍苷元和華蟾蜍精組成，其萃取的藥物成分能夠起到活血化瘀的作用[14]，可以改善患者免疫力，緩解化療后的白細胞減少。此次研究中，研究組患者接受聯合治療方案后CD3+T細胞、CD4+T 細胞、CD4+/CD8+均顯著高于參考組，CD8+T 細胞顯著低于參考組（P<0.05）。可見，華蟾素片聯合DP 化療方案治療中晚期NSCLC 患者，可有效改善患者機體免疫功能。

VEGF 能夠誘導惡性腫瘤的生成，與腫瘤病變程度呈正相關性；CEA 常用于多種癌癥的臨床監測，是一種廣譜腫瘤標志物，在健康人體組織中檢出率極低，一般與惡性腫瘤病變程度呈正相關；NSE 是肺癌常用的敏感指標，多用于檢測鑒別診斷肺癌病情，與腫瘤病變程度呈正相關[15]。DP 化療方案中，多西他賽對多種腫瘤均有廣譜細胞毒性，順鉑能和DNA 結合并延緩細胞分裂速度，一定程度上有助于惡性腫瘤的抑制[16]，但化療藥物有較強毒副作用，挫傷患者免疫系統，影響生存期質量，療效很難達到預期。有數據顯示，NSCLC患者化療后5 年內生存率在15%以下，大多數患者生存期僅有8～10 個月。為緩解患者的化療毒副反應，提高化療抗癌效果，藥物輔助治療很有必要。大量文獻顯示，華蟾素能夠促進抗癌細胞增長，誘導癌細胞凋亡[17-19]。本次研究中，兩組患者治療后VEGF、CEA、NSE 水平均下降（P<0.05），而研究組患者治療后，VEGF、CEA、NSE 均明顯低于參考組（P<0.05）。與行單純DP 化療方案的參考組相比，研究組的腫瘤標志物水平下降程度顯著較高，說明華蟾素片聯合DP 化療方案能有效遏制腫瘤細胞的增殖能力和侵襲能力，究其原因在于華蟾素中的華蟾蜍素、蟾酥毒基和脂蟾蜍配基能作用于腫瘤細胞，產生毒性作用，有效抑制核糖核酸（RNA）和癌細胞DNA 合成，直接遏制癌細胞增長，使癌細胞凋亡，直接對DNA 作用能夠有效減輕化療的毒副作用，達到較好抑癌效果[20-21]。且華蟾素還可促使骨髓紅細胞聚落，對骨髓抑制的DP 化療毒副反應有較大緩解功效，對延緩患者病情發展有積極作用。

綜上所述，在中晚期NSCLC 患者DP 化療方案中加入華蟾素片治療，可有效改善患者免疫功能，降低血清腫瘤標志物水平，對穩定病情有重要作用。