食管癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術后復發(fā)的影響因素分析

馬幸，王萬里，張?zhí)?/p>

（鄭州市第七人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

食管癌在惡性腫瘤中發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)為吞咽哽咽感和進食困難，一旦確診，需立即采取手術治療[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一種應用內(nèi)鏡技術切除病灶的手術，但該術式遠期治療效果一般，加上食管癌周圍淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移的特點，極易增加術后局部復發(fā)風險，導致手術失敗[2-3]。有研究[4]證實，影響食管癌ESD 后復發(fā)的因素眾多，采用單一因素預測效果不佳，需綜合考慮患者病變病理特征、治療方式和既往史等情況。列線圖作為綜合風險評估工具，可根據(jù)個體因素實現(xiàn)個體化預測，尤其適用于病情和預后的評估[5]。本研究通過調(diào)查食管癌ESD后復發(fā)情況，構建列線圖預警模型，旨在幫助臨床識別高風險人群，制定合理的防治措施。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018 年1 月－2020 年10 月本院100例行食管癌ESD的患者作為研究對象。術后1年進行隨訪，隨訪期間，首次出現(xiàn)腫瘤局部區(qū)域復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移即為復發(fā)，根據(jù)復發(fā)評估標準，分為復發(fā)組和未復發(fā)組。

納入標準：符合早中期食管癌診斷標準[6]，結(jié)合病理學檢查確診；成功實施ESD；病變未超過黏膜層，黏膜下層完整；患者知曉本研究并簽署同意書。排除標準：淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移；其他惡性腫瘤；染色劑過敏；既往有食管手術史；肝腎功能異常；臨床資料缺失，且依從性低。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，批件號：（2017）倫審第（0914）號。

1.2 方法

采用自制調(diào)查問卷，收集兩組患者性別、術后病變浸潤深度、年齡、病變直徑、病變內(nèi)鏡下形態(tài)、腫瘤位置、術中粘連情況、術后是否存在脈管瘤栓、術前進食情況、基礎疾病種類和吸煙史等資料。病變內(nèi)鏡下形態(tài)：Ⅱa 型為病灶表面略微隆起；Ⅱb 型為病灶隆起與凹陷不明顯；Ⅱc型為病灶略有凹陷；混合型為病灶表面存在兩種形態(tài)。術后病變浸潤深度：高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），包括食管鱗狀上皮重度異型增生和原位癌；M1癌為腫瘤位于上皮層；M2癌為腫瘤浸潤至黏膜固有層；M3 癌為腫瘤浸潤至黏膜肌層；SM1 癌為腫瘤浸潤深度超過黏膜下層上1/3。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Ridit 檢驗，采用單因素和多因素Logistic 回歸模型，分析食管癌ESD后復發(fā)的高危因素，將高危因素導入R軟件，建立列線圖預測模型，采用內(nèi)部驗證法和Bootstrap自抽樣法1 000 次，構建臨床預測模型的校準度，并用此來評價。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術后復發(fā)情況

術后1 年，通過電話和門診的方式進行隨訪，100 例行食管癌ESD 的患者中，失訪6 例，復發(fā)10例，復發(fā)率為10.64%（10/94）。

2.2 影響食管癌ESD后復發(fā)的單因素分析

兩組患者病變直徑、術后病變浸潤深度、病變內(nèi)鏡下形態(tài)、術中粘連情況、術前進食情況、術后是否存在脈管瘤栓和病變位置比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 影響食管癌ESD后復發(fā)的單因素分析Table 1 Univariate analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

2.3 影響食管癌ESD后復發(fā)的多因素分析

以術后復發(fā)作為二分類結(jié)局變量（復發(fā)=1，未復發(fā)=0），納入兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）的指標作為自變量，結(jié)果顯示：病變直徑 ≥ 3.11 cm、SM1癌、病變內(nèi)鏡下混合型、術中重度粘連、術前無法進食和術后存在脈管瘤栓，是食管癌ESD術后復發(fā)的高危因素（P＜ 0.05）。見表2和3。

表2 賦值情況表Table 2 Assignment table

2.4 食管癌ESD后復發(fā)的可視化列線圖預測模型

2.4.1 列線圖預測模型的構建 根據(jù)表3 篩選出來的高危因素，構建食管癌ESD 后復發(fā)的列線圖模型，如：患者 男，50 歲，腫瘤病變直徑2.4 cm，浸潤深度為M1 癌，病變內(nèi)鏡下形態(tài)為Ⅱb 型，術中輕度粘連，術后存在脈管瘤栓，術前無法進食，分別對

表3 影響食管癌ESD后復發(fā)的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

應45、15、5、30、17.5 和31 分，總分為143.5 分，風險概率為49.00%。見圖1。

圖1 食管癌ESD后復發(fā)的列線圖預測模型Fig.1 Nomogram prediction model for recurrence of esophageal cancer after ESD

2.4.2 列線圖模型的效應評價 研究期內(nèi)，通過R軟件繪制校準曲線，對列線圖模型進行驗證，其初始C 指數(shù)為0.876。校正曲線顯示，該列線圖模型具有良好的區(qū)分度和一致性。見圖2。

圖2 食管癌ESD后復發(fā)列線圖模型的效應評價Fig.2 Evaluation of the effect of the nomogram model for recurrence of esophageal cancer after ESD

3 討論

3.1 ESD治療食管癌的臨床療效

盡管ESD 治療食管癌的效果已得到諸多研究[7-9]證實，但由于部分微小病灶隱蔽，加上淋巴結(jié)清掃局限性的影響，術后復發(fā)風險較高。本研究中，食管癌ESD 后1 年復發(fā)率為10.64%，高于李振濤等[10]和吳江等[11]報道的數(shù)據(jù)，考慮出現(xiàn)上述差異的原因，與樣本量、復發(fā)評估標準和患者異質(zhì)性有關。需要注意的是，術后復發(fā)與患者預后密切相關，探討影響食管癌ESD 后復發(fā)的危險因素，分析復發(fā)的規(guī)律和特點，有望為遠期預后的改善，提供有利依據(jù)。

3.2 影響食管癌ESD后復發(fā)的危險因素

3.2.1 病變直徑 有研究[12]證實，病變直徑≥3.11 cm 是影響食管癌患者ESD 后復發(fā)的獨立危險因素。食管癌病變直徑與腫瘤浸潤程度密切相關，病變直徑越大，腫瘤浸潤越明顯，隨著病情進展，可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，瘤體累及周圍臟器，減少手術效果，增加癌殘留和復發(fā)風險。

3.2.2 術后病變浸潤深度 有研究[13-14]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，病理分型為SM1癌，是食管癌ESD后復發(fā)的高危因素（P＜ 0.05）。隨著食管癌浸潤深度增加，一旦腫瘤細胞突破黏膜下層，則會出現(xiàn)遠處擴散，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，最終導致術后復發(fā)。

3.2.3 病變內(nèi)鏡下形態(tài) 本研究中，病變內(nèi)鏡下混合型的術后復發(fā)風險，是其他類型的5.876 倍。有研究[15-17]表明，早期食管癌不同形態(tài)分型與浸潤深度密切相關。其中，Ⅰ型多為隆起型，浸潤至黏膜下層；Ⅱ型多為平坦型，Ⅱa 型為淺表隆起型，Ⅱb 型為淺表平坦型，Ⅱc 型為淺表凹陷型；Ⅱc 型浸潤至黏膜內(nèi)，內(nèi)鏡診斷及手術切除率低，術后復發(fā)率高。相比于單一類型，混合型病情及病變位置更為復雜，易殘留相關瘤體，增加復發(fā)風險。

3.2.4 術中粘連情況 有文獻[18]發(fā)現(xiàn)，術中粘連是內(nèi)鏡下食管癌切除術后復發(fā)的高危因素。術中粘連程度，可反映腫瘤發(fā)展時間長短，粘連越嚴重，腫瘤發(fā)展時間越長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤風險越大，手術效果越差，術后復發(fā)率越高。

3.2.5 術前進食情況 本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，術前無法進食是食管癌ESD后復發(fā)的獨立危險因素。由于食管管腔狹窄，患者進食能力低下，人體內(nèi)殘留癌細胞多，術后復發(fā)風險較高。

3.2.6 術后是否存在脈管瘤栓 食管癌黏膜下存在豐富的脈管系統(tǒng)，隨著病情進展，可侵犯黏膜下層和脈管系統(tǒng)，誘發(fā)脈管內(nèi)瘤栓形成[19]。本研究顯示，術后存在脈管瘤栓的患者，復發(fā)可能性是術后無脈管瘤栓的8.081倍，與馬曉斌等[20]的觀點相似。

3.3 列線圖模型預測術后復發(fā)的效能

本研究將上述6個獨立危險因素納入食管癌ESD后復發(fā)預測模型，并對列線圖模型進行驗證，內(nèi)部驗證及一致性評價均表明：該模型具有良好的區(qū)分度和一致性，可以為食管癌ESD 后復發(fā)提供有效的診治方案。

3.4 本研究的局限性

由于本研究樣本量有限，未對食管癌ESD后復發(fā)的列線圖模型進行外部驗證，今后仍需多中心和多渠道選取樣本，進一步擴大樣本量，展開大量內(nèi)、外部驗證。

綜上所述，食管癌ESD后復發(fā)高危因素為：病變直徑≥3.11 cm、SM1 癌、病變內(nèi)鏡下混合型、術中重度粘連、術前無法進食和術后存在脈管瘤栓，據(jù)此構建的個體化預測列線圖模型，可準確預測術后復發(fā)風險，為本病的診治提供有利依據(jù)。