氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制及在眼科中的應用

潘李斌，頡瑞萍

氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制及在眼科中的應用

潘李斌1，頡瑞萍2

1.甘肅中醫藥大學中醫臨床學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院眼科，甘肅蘭州 730000

氫溴酸樟柳堿是一種抗膽堿能藥物，具有抗氧化應激、改善微循環的作用，被廣泛應用于缺血性視神經病變、視網膜血管痙攣、眼瞼痙攣、斜視、弱視等疾病的臨床治療中。本文對氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制及其在眼科中的應用進展進行綜述，旨在為其臨床應用提供參考。

氫溴酸樟柳堿；眼科疾病；臨床應用

氫溴酸樟柳堿是從青海省唐古特山茛菪草藥中分出的一種抗膽堿能藥物[1]。藥理學研究表明，氫溴酸樟柳堿可發揮M-膽堿能受體阻斷作用，具有松弛平滑肌、解除血管痙攣、調節血管舒縮、改善微循環、調節麻痹、散瞳等功效，毒性小，胃腸道吸收完全，使用安全[2]。目前，臨床治療以氫溴酸樟柳堿片和復方樟柳堿注射液最為多見，其對各種眼科疾病、神經系統疾病及血管性疾病的治療效果較佳。本文從氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制和臨床應用兩方面，探討其臨床適用性和應用價值。

1 氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制

氧化應激是指當機體受到電離輻射、缺氧、缺血等有害刺激時，釋放出大量活性氧自由基和活性氮自由基，機體自身的抗氧化能力下降，氧化系統和抗氧化系統失去平衡，從而導致細胞和組織損傷[3]。眼部組織易受到氧化損傷，可能會導致青光眼、白內障、糖尿病視網膜病變等疾病。氫溴酸樟柳堿可對抗組織、器官缺血、缺氧造成的功能異常，具有抗氧化、抗炎、抑制纖維增生的作用，可減輕出血、水腫、滲出造成的影響[4]。研究表明，氫溴酸樟柳堿可減少缺氧損傷PC12細胞乳酸脫氫酶和一氧化氮的釋放，強化慢性腦缺血大鼠的抗氧化作用，減少神經細胞凋亡[5]。研究顯示，氧化應激通過一氧化氮、血栓素1等使血管內皮發生改變；當內皮細胞處于低血流剪切力時，被激活的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路可增加炎癥因子、黏附分子等的表達，導致血管狹窄、血液流速緩慢或形成血栓，從而引發微循環障礙[6]。江文麗等[7]研究發現，氫溴酸樟柳堿通過抑制缺氧和復氧誘導的缺氧誘導因子-1α活化、一氧化氮和活性氧生成，保護腦微血管內皮細胞。許欣等[8]研究表明，氫溴酸樟柳堿可改善模型大鼠的大部分血流變指標，改善微循環障礙小鼠的病理狀態，降低血液黏稠度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數等。氫溴酸樟柳堿可顯著改善微循環流態，改善組織和器官的缺血、缺氧狀態[9]。

2 氫溴酸樟柳堿在眼科中的應用

2.1 眼瞼疾病的治療

眼瞼痙攣是非自主的、單側或雙側眼輪匝肌的異常收縮，支配眼輪匝肌的面部神經被血管壓迫而導致神經異常動作，以異常眨眼或眼瞼運動為主要特征的眼科疾病；眼瞼痙攣的治療以口服多巴胺能、抗膽堿能藥物，局部注射肉毒素等為主要方法[10]。研究證實，復方樟柳堿治療眼瞼痙攣的臨床療效顯著[11-12]。眼瞼痙攣可能由神經肌肉的興奮性增高引起。氫溴酸樟柳堿為M受體阻滯劑，推測其治療機制可能是阻斷神經沖動傳導，從而解除眼部血管痙攣。

2.2 視網膜血管疾病的治療

2.2.1 視網膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO） RVO是由血液流變學和血液動力學異常導致靜脈迂曲怒張而引起的眼病，患者的血-視網膜屏障被破壞，有一定的致盲性。RVO以對癥治療為主，需預防黃斑水腫及視網膜新生血管的發生。RVO繼發黃斑水腫相關研究表明，視網膜血管的缺血、缺氧引起視網膜內低氧誘導因子的表達升高，血管內皮細胞生長因子等下游靶分子的表達升高，激活NF-κB和MAPK信號通路，促進炎癥因子和黏附分子等的表達[13]。張佩佩等[14]觀察復方樟柳堿聯合血栓通治療RVO的臨床療效，結果顯示患者的視力和血液流變指標均得以改善，間接證實氫溴酸樟柳堿可改善微循環。

2.2.2 糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR） DR是糖尿病常見并發癥之一。隨著生活質量的不斷提高，DR的發病率逐年升高，已成為糖尿病患者致盲的主要原因。多數患者在就診時眼底已有改變，其治療以預防為主。對于嚴重的非增生型DR患者，目前采用全視網膜光凝術進行治療，以防止或抑制新生血管的形成；該技術的缺點是溫度過高，導致局部組織蛋白變性并壞死，損傷視桿細胞，導致夜盲癥、色覺改變等[15]。張茉莉等[16]研究顯示，復方樟柳堿可減輕視網膜光凝術造成的視網膜功能損害。研究表明，復方樟柳堿單獨注射與口服序貫治療非增生型DR的臨床療效相當，這提供了更簡便、依從性更高的治療方法；但該研究的隨訪時間較短，后續需進一步增加樣本量、延長隨訪時間，以對其進行深入探究[17]。

2.2.3 眼缺血綜合征（ocular ischemia syndrome，OIS） OIS是由于頸動脈狹窄或閉塞導致眼動脈供血不足而引起的眼科疾病；患者多為老年人，其起病較為隱匿，癥狀近似視網膜血管病變，臨床易被誤診或漏診[18-19]。潘媛等[20]初步明確，氫溴酸樟柳堿可濃度依賴性地舒張大鼠的頸總動脈環，具有小劑量收縮、大劑量擴張的雙向作用，其機制與非內皮依賴途徑和促進肌質網內鈣釋放相關。李建超等[21]觀察散血明目片聯合復方樟柳堿對OIS的治療效果，結果顯示其臨床療效較好，可減少患者不良反應的發生率。綜上，氫溴酸樟柳堿是治療OIS的可靠手段。

2.3 視神經疾病的治療

缺血性視神經病變是由于供應視盤的睫狀后短動脈小分支發生缺血，導致視盤發生缺氧、水腫。局部血管病變及眼部血流流速、流態異常是缺血性視神經病變的常見病因。既往治療手段主要包括糖皮質激素沖擊療法等，但患者的復發率和預后均較差。研究顯示，復方樟柳堿聯合中藥治療缺血性視神經病變的臨床療效顯著[22-23]。廖良等[24]系統評價復方樟柳堿注射液對前部缺血性視神經病變的有效性和安全性，結果顯示其在提高患者視力、改善患者視野等方面療效較好，且安全性較高。氫溴酸樟柳堿通過調整脈絡膜植物神經的活動，維持缺血區血管活性，降低環腺苷酸的表達水平，提高視功能[25]。

2.4 斜視、弱視的治療

2.4.1 麻痹性斜視 斜視患者的雙眼無法同時注視同一物體，其中一眼的眼位會發生改變。斜視的發病原因較多，包括先天性因素、外傷、炎癥或合并其他疾病。研究表明，復方樟柳堿對后天性眼肌麻痹的治療效果顯著，具有較好的臨床應用價值[26-27]。另有研究顯示，在麻痹性斜視患者中可觀察到麻痹眼短暫性視網膜缺血，提示缺血性因素是麻痹性斜視的病因之一[28]。氫溴酸樟柳堿可改善視網膜、脈絡膜血管的收縮和舒張功能，改善眼部的供血狀況等[25]。

2.4.2 弱視 弱視是兒童視覺發育期的常見眼病，由視覺發育期內斜視、屈光參差、高度屈光不正、形覺剝奪等異常視覺經驗導致的一種單側或較為少見的雙側最佳矯正視力下降；斜視無任何眼球及其視路方面的器質性病變，是兒童時期單側視力下降的主要原因[29]。羅永旗等[30]研究顯示，復方樟柳堿聯合儀器治療弱視的有效率高于單純儀器治療的有效率。何旭亭等[31]對比復方樟柳堿聯合物理療法與單純物理療法治療大齡兒童弱視的療效，結果顯示復方樟柳堿聯合物理療法治療3個月后，患兒視力的提升明顯好于單純物理療法。Turan-Vural等[32]通過彩色多普勒超聲檢查觀察發現，弱視眼患者的球后動脈流速減慢。陸孟婷等[33]研究認為，復方樟柳堿治療弱視的療效顯著。氫溴酸樟柳堿治療弱視的機制是其可增加視網膜的血流供應，改善視網膜中央動脈收縮期峰值流速，缺點是復方樟柳堿注射劑為針劑，患兒的依從性差，不適宜用于長時間的反復治療。

3 討論

眼組織在多因素基礎上，易導致氧化應激和缺血。眼缺血時，血栓素水平升高、前列環素水平下降，從而引起血管痙攣閉塞；而缺血又使體內自由基功能失衡，產生的過多自由基引起血管內皮細胞損傷，使前列環素水平下降加重缺血，缺血時間延長使環磷酸鳥苷濃度降低，導致視網膜形態發生改變。氫溴酸樟柳堿具有抗氧化應激、改善微循環的作用，其可抑制NF-κB和MAPK信號通路，減少炎癥因子、黏附分子等的表達，維持缺血區血管活性，降低環腺苷酸水平，改善微循環流態，緩解眼組織的缺血缺氧狀態，減輕出血、水腫、滲出等造成的影響。與其他抗膽堿能藥物相比，氫溴酸樟柳堿作為山莨菪等植物中的提取物，其安全性較好[2,34]；但長期使用仍存在一定的不良反應，如大劑量仍可致口干、瞳孔散大、面紅等，減藥或停藥后不良反應可自行消失。臨床應用氫溴酸樟柳堿時需嚴格參照規格，減少不良反應的發生。

近年來，氫溴酸樟柳堿的相關研究越來越多，但多局限于復方樟柳堿顳下注射，針對復方樟柳堿注射液口服及氫溴酸樟柳堿片劑的研究較少。未來可通過增加樣本量、延長隨訪時間證實其口服和片劑的臨床療效。氫溴酸樟柳堿是否還可能對其他組織的微血管病變產生治療作用，仍需進一步探究。

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（2022–12–16）

（2022–12–24）

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A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.034

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