沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓有效性與安全性的Meta分析

談曉東，董 赟，徐 辰，唐 虹

1. 無錫市中醫醫院心血管科（江蘇無錫 214072）

2. 無錫市中醫醫院病理科（江蘇無錫 214072）

3. 無錫市中醫醫院檢驗科（江蘇無錫 214072）

全球范圍內，高血壓造成的疾病負擔逐漸加重。在我國，高血壓患病率呈上升趨勢，盡管近些年其知曉率（51.6%）、治療率（45.8%）及控制率（16.8%）也顯著上升，但總體仍處于較低水平[1]。一項包括全球142 042 名參與者的前瞻性城鄉流行病學調查發現，40.8%參與者患有高血壓，其中男性患病率（41.4%）顯著高于女性（37.7%）[2]。

沙庫巴曲纈沙坦是心血管領域首個雙活性物質的共晶體，由腦啡肽酶（neprilysin, NEP）抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers, ARB）纈沙坦按摩爾比1 ∶ 1 組成的新型單一共晶體，前者具有降壓及器官保護的作用，主要機制是抑制腦啡肽酶，維持體內利尿鈉肽水平，后者則通過抑制Ang Ⅱ 1 型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R），抑制醛固酮的釋放，調節腎臟對鈉的重吸收。多項研究表明沙庫巴曲纈沙坦對于治療高血壓，尤其是頑固性高血壓或合并心血管疾病的患者，具有較好的降壓療效[3-7]，但其相比于傳統降壓藥物的效應規律和優勢尚不明確。本研究旨在系統評價沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗。②研究對象：符合國內外權威指南規定的高血壓診斷標準，在未使用降壓藥物的情況下, 收縮壓（systolic blood pressure, SBP）≥140 mmHg 和 (或) 舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）≥90 mmHg[8-9]；年齡、性別、病程、種族和國籍不限。③干預措施：試驗組采用沙庫巴曲纈沙坦或沙庫巴曲纈沙坦結合基礎治療，對照組采用安慰劑或其他常規降壓藥物或與試驗組相同的基礎治療。考慮我國的應用環境，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為200 mg，本研究僅納入應用200 mg 劑量的文獻。④結局指標：血壓變化值，血壓變化值=治療后血壓值－基線血壓值，數值為負數提示治療后血e 壓下降；血壓達標率，血壓達標是指治療后SBP ＜140 mmHg且DBP ＜90 mmHg，血壓達標率=（血壓達標人數/總人數）×100% ；治療期間的不良反應發生率。

1.1.2 排除標準

①非中文或英文文獻；②重復發表文獻；③無法獲取全文及完整數據的文獻；④比較不同劑量沙庫巴曲纈沙坦的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science，搜集自建庫至2023 年8 月1 日有關沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的文獻。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，并依據各數據庫特點微調。中文檢索詞包括沙庫巴曲纈沙坦、高血壓，英文檢索詞包括sacubitrilvalsartan、hypertension、high blood pressure。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充相關文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者獨立篩選文獻，使用預標準化信息提取表提取資料，如有爭議通過討論或咨詢第三方專家解決。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，如作者、發表年份、國家等；②研究對象的基線特征；③干預措施；④擬分析的結局指標及其數據；⑤偏倚風險評價要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的隨機對照試驗偏倚風險評價工具[10]。由2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，爭議處通過討論或咨詢第三方專家解決。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.3 軟件進行數據分析。計量資料采用均數差（mean difference, MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk, RR），計算95%可信區間（confidence interval, CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗（檢驗水準α=0.1），結合I2值定量判斷統計學異質性大小[11]。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理或僅進行描述性分析。根據臨床異質性，將具有明顯臨床異質性的研究逐一剔除，觀察合并效應量及異質性的變化進行敏感性分析。采用漏斗圖分析發表偏倚[12]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索共獲得文獻693 篇，經逐步篩選，最終納入10 篇文獻[5-6,13-20]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征及偏倚風險評價結果

納入的10 篇文獻分別為來自日本、中國、泰國、德國和美國的研究，包括患者4 103 例，其中試驗組2 061 例、對照組2 042 例，治療時間最短為8 周、最長為14 周。6 項研究為多臂研究[5,13-15,17,20]，比較了不同劑量沙庫巴曲纈沙坦和共同對照的療效；2 項研究從200 mg 的常規劑量逐漸調整到400 mg 的最大劑量[6,18]；1 項研究使用安慰劑對照[13]；4 項研究報道了血壓達標情況[5,14,16-17]；8 項研究報道了用藥后的不良反應[5,13-18,20]，見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1. Basic characteristics of included studies

納入的10 項研究均采用了隨機分組的方法，3 項研究提及分配隱藏的操作[6,17,19]，僅2 項研究未清楚說明雙盲的執行[18-19]，見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖Figure 2. Risk of bias assessment

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血壓變化值

所有研究均報道了治療前后的血壓情況。經合并分析，沙庫巴曲纈沙坦治療前后的降壓效應與對照組比較差異有統計學意義 [SBP：MD=6.26，95%CI（4.10，8.42），P＜0.001；DBP：MD=4.06，95%CI（1.78，6.34），P＜0.001]，見圖3-A。

圖3 納入研究的森林圖Figure 3. Forest plot of included studies

2.3.2 血壓達標率

4 項研究[5,14,16-17]報道了治療后的血壓達標率。合并結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療試驗組與對照組的血壓達標率比較，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI（1.08，1.38），P=0.002]，見圖3-B。

2.3.3 安全性

8 項研究[5,13-18,20]報道了沙庫巴曲纈沙坦應用后的不良反應，主要為胃腸道反應、低血壓、血管性水腫等。試驗組與對照組的不良反應發生率差異無統計學意義 [RR=1.04，95%CI（0.94，1.14），P＞0.05]。

2.4 敏感性分析

對兩項劑量調整的研究做敏感性分析[6,18]，結果見表2。分別剔除兩項研究后，異質性變化不明顯，結果穩定性較好，提示兩項劑量調整的研究不是引起異質性的主要來源。與對照組相比，試驗組采用沙庫巴曲纈沙坦治療后血壓變化差異有統計學意義的結論穩定性較好。

表2 敏感性分析結果Table 2. Results of sensitivity analysis

2.5 發表偏倚

納入研究的血壓變化值漏斗圖呈不對稱分布，提示存在發表偏倚的風險，見圖4。

圖4 治療前后血壓變化值的漏斗圖Figure 4. Funnel plot of blood pressure change values before and after treatment

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲與纈沙坦以摩爾比例1 ∶ 1 結合而成，沙庫巴曲可抑制NEP，阻止利鈉肽的降解，維持其利尿利鈉及抗交感神經的效應[21]。但高血壓患者NEP 被抑制后，腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system, RAS）會代償性激活，與沙庫巴曲本身的效應產生拮抗，導致療效降低；與ARB 纈沙坦聯用，可以避免RAS 代償性激活，從而與沙庫巴曲起到協同降壓作用。藥效發揮的同步性則由兩者結合構成共晶結構所保障[22]。現有指南認為，沙庫巴曲纈沙坦是治療高血壓合并左心室肥厚、輕度腎功能不全、心力衰竭、腎臟損害/蛋白尿的首選藥物之一[22]。多項研究證明，除顯著的降壓作用外，沙庫巴曲纈沙坦對心臟、腎臟、血管等靶器官也具有保護作用[6,15,23]。沙庫巴曲纈沙坦有受基線血壓水平影響的劑量依賴性降壓效果，使用400 mg 劑量可能有降壓以外的靶器官保護作用[24]。但是上市十余年來，沙庫巴曲纈沙坦主要應用于心力衰竭相關病證，針對高血壓的臨床研究較少，其有效性與安全性仍需進一步驗證。

本研究Meta 分析結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠有效降低原發性高血壓患者的SBP 和DBP，且與現有ARB 類藥物比較，差異有統計學意義，但結合合并效應量的95%CI 來看，其效應差異的臨床意義有限（SBP 變化值＜15 mmHg，DBP 變化值＜10 mmHg），說明沙庫巴曲纈沙坦與現有的ARB 類制劑的降壓效應無明顯臨床差異。而沙庫巴纈沙坦治療后的血壓達標率是現有ARB 制劑的1.22 倍，根據需治療數（number need to treat,NNT）的統計學定義[25]，相對于ARB 制劑，沙庫巴曲纈沙坦的NNT 為12 [95%CI（8，22）]，說明沙庫巴曲纈沙坦在提高血壓達標率方面更有優勢。在安全性方面，現有文獻暫未報道沙庫巴曲纈沙坦出現嚴重不良反應，且與ARB 制劑的不良反應發生率比較無統計學差異，說明沙庫巴曲纈沙坦的安全性較好。

目前已有同類Meta 分析發表[26-27]，但本研究納入了更全面的文獻，使得合并結果具有更好的時效性。相較于鄭麗等[26]的研究，本研究納入了更多的文獻，涉及的患者與國家更廣，具有較好的臨床參考意義；相較于郭嬌等[27]的研究，本研究納入的試驗組措施，還包括沙庫巴曲纈沙坦與常規藥物的聯合使用。

本研究存在一定局限性：一是由于納入的原始研究存在一定異質性，本研究結果存在一定的偏倚風險；二是對于多臂研究，本研究僅納入了常規劑量200 mg 的試驗組，對研究結果的完整性有一定的影響；三是納入研究的對照藥物主要為奧美沙坦和纈沙坦，并未涉及其他降壓藥物，可能導致本研究結果的外推性降低，形成的證據質量較低。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓療效顯著，安全性較好，可考慮作為原發性高血壓的臨床治療藥物。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究加以驗證。