三叉神經節初級感覺神經元在偏頭痛中的機制研究進展*

閔曉曼， 崔文強， 孫寧， 張光明， 吳宏赟△

（1山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250355；2山東中醫藥大學附屬醫院神經內三科，山東 濟南 250014；3山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東 濟南 250355）

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾患，是世界上比較嚴重的致殘性疾病之一。在我國偏頭痛的發病率可達9.3%［1］。在美國，偏頭痛的患病率大約15%［2］。世界范圍內，偏頭痛影響15%到18%的人口［3］。偏頭痛除了疾病本身對身體造成的傷害之外，還可以導致患者認知功能下降、伴發焦慮抑郁甚至導致缺血性腦卒中發作。偏頭痛常發生在一側頭部，患者會伴有惡心、嘔吐及對光、聲敏感的癥狀［3］。偏頭痛可分為有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。有先兆偏頭痛患者在發作之前會出現神經系統的先兆癥狀如視野缺損、構音障礙、面部或四肢末梢的麻木、一側的輕度偏癱等；無先兆偏頭痛在發作前無明顯征兆，但是其發作頻率比有先兆偏頭痛高，患者經常需要頻繁應用止痛藥物。目前對偏頭痛的治療以藥物為主，急性期常用的治療藥物有非甾體抗炎藥、阿片類、曲坦類等，常用的預防性藥物有抗癲癇藥、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑等，還有5-HT1F受體激動劑、CGRP受體拮抗劑、抗CGRP單克隆抗體等新藥物。

三叉神經節（trigeminal ganglion， TG）初級感覺神經元參與偏頭痛的發生發展過程，三叉神經節中的離子通道開放之后，突觸將興奮性神經遞質、神經肽［如P物質、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide， CGRP）］釋放到突觸間隙中。神經肽會進一步促進神經源性炎癥的發生并導致硬腦膜血管舒張，進而引發或加劇偏頭痛。

1 TG初級感覺神經元解剖及生理特點

三叉神經是假單極神經，其神經元在TG中有細胞體并且有向外周和中樞投射的分叉軸突［4］。TG神經元細胞體被衛星膠質細胞緊密包裹著，而其外周端和中樞端末梢被雪旺細胞包裹，TG中的成纖維細胞形成了膠原纖維、小血管和一些免疫細胞，TG從喙外側緣產生周圍神經——眼神經（V1），上頜神經（V2）和下頜神經（V3）［5］，TG主要通過V1的神經纖維支配硬腦膜及周圍血管，TG神經元的中樞軸突可以投射至三叉神經尾核（trigeminal nucleus caudalis，TNC），TNC整合來自眶周皮膚和顱周肌肉投射的信號，其上行軸突將傷害性信息傳遞給下丘腦、腦干、基底節核等核團并引起不同的偏頭痛癥狀，如自主神經癥狀（嘔吐、惡心、打哈欠、流淚、排尿）、下丘腦調節功能異常引起的癥狀（食欲不振、疲勞）、情緒異常（焦慮、易怒）和頭痛本身引起的抑郁等［4，6-7］（圖1）。

Figure 1. The mechanism of CaV2.1 channels and trigeminal ganglion （TG）causing migraine and drug therapy targets related to CaV2.1 channels. TNC： trigeminal nucleus caudalis； NMDA： N-methyl-D-aspartic acid receptor； GBP： gabapentin.圖1 三叉神經節與CaV2.1通道在偏頭痛中的作用機制及加巴噴丁藥物治療靶點

縫隙連接在中樞神經系統中大量分布，它們可以連接相鄰細胞的細胞質使小分子通過［8］。在正常的神經系統中，縫隙連接通過細胞間通訊促進重要細胞離子（如K+、Na+、Ca2+）的空間緩沖來維持體內環境的平衡，在許多細胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎的細胞間通信［8］。在星形膠質細胞、少突膠質細胞、神經元（電突觸）、小膠質細胞、室管膜細胞之間，神經元和星形膠質細胞之間以及星形膠質細胞和少突膠質細胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎的細胞間通訊。在TG中可以觀察到神經元和衛星神經膠質細胞之間的縫隙連接通訊增加，這是三叉神經化學活化的證據之一，通過允許離子和其他小分子在這些細胞之間通過，增加的縫隙連接可以調節神經元和膠質細胞的興奮性［9］。小膠質細胞和星形膠質細胞會被從各種炎癥細胞、受損細胞和神經中釋放出來的分子如Ca2+、活性氧等激活并分泌膠質細胞遞質，通過間隙連接在星形膠質細胞、小膠質細胞之間直接進行胞質通訊并影響鄰近的膠質細胞和神經元，擴大疼痛的范圍。

2 初級感覺神經元的離子通道

2.1 電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels， VGCC） VGCCs在TG和TNC中大量存在，VGCCs激活和Ca2+內流可使突觸囊泡通過胞吐作用將興奮性神經遞質（如谷氨酸）、神經肽（如P物質、CGRP）釋放到突觸間隙中并導致疼痛［10］。CaV2.1屬于VGCC，它的激活可以促進Ca2+內流并導致谷氨酸的釋放增多，谷氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的相互作用可以引發皮質擴散抑制（cortical spreading depression， CSD）［10］（圖1）。P/Q型CaV2.1通道的α1A亞基是由CACNA1A基因編碼的，CACNA1A基因突變會引起Ca2+通道的功能改變，導致神經元過度興奮及持續去極化并引發CSD，介導了家族性偏癱性偏頭痛1型（家族性偏癱性偏頭痛非常罕見，其患者在偏頭痛發作時會出現偏癱、共濟失調、昏迷等癥狀）［11］。鈣通道亞單位α 2δ1（calcium channel subunit α2δ1， CaVα2δ1）是VGCC的一個結構亞基，CaVα2δ1的表達上調導致興奮性突觸增多以及突觸前興奮性神經遞質的釋放增加，進而導致口面部神經病理性疼痛［12-13］，加巴噴丁可以與CaVα2δ1結合，通過減少慢性偏頭痛患者谷氨酸的釋放減少CSD的發生，它也可以直接作用于NMDA受體起到鎮痛作用，加巴噴丁還可以通過減少CGRP的釋放起到鎮痛作用，是偏頭痛的臨床預防性藥物之一（圖1）。這說明Ca2+通道可能與CSD以及相關神經肽的釋放有關，TG中的Ca2+通道參與了偏頭痛的病理過程。

2.2 瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道 TRP通道是非選擇性陽離子通道，它有6個亞型：TRPC、TRPM、TRPV、TRPA、TRPP和TRPML［14］。TRP通道參與病理性疼痛，特別是炎癥性疼痛［15］。在患有神經病理性疼痛的動物中，TRPM8在感覺神經元中的表達與正常的相比顯著增加，從而導致其對寒冷的敏感性增加，而很多偏頭痛患者會出現冷痛覺超敏（由正常情況的冷刺激引起的異常性疼痛）。在對3組不同偏頭痛患者進行的三個獨立的全基因組關聯分析中，檢測到一種與TRPM8通道相關的基因變異與普通偏頭痛易感性增加有關，但是尚未有研究證明這種基因突變可以改變TRPM8的功能或者表達［16］。在TG和背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）中，大多數TRPV1和TRPA1共表達，TRPV1和TRPA1都可以促進CGRP釋放，引起神經源性炎癥反應并誘發偏頭痛［17-20］。緩激肽類是一種炎癥介質，可以激活TRPV1和TRPA1通道，誘導一些炎癥的經典癥狀如血管擴張，在偏頭痛發作期，大的顱外動脈和顱內動脈都會出現擴張進而引起疼痛［21-22］，TG中的緩激肽類物質可能與TRP通道相互作用進而促進了偏頭痛的發作。A型肉毒桿菌神經毒素（botulinum toxin type A， BTX-A）可被用于治療慢性偏頭痛，它可以降低TG中TRPV1和TRPA1的表達并阻斷它們的功能［18］（圖2）。在臨床上，TRPV1拮抗劑SB-705498對偏頭痛并沒有起到明顯的改善作用［14］，還有許多TRPV1拮抗劑因其在早期臨床試驗中出現嚴重副作用而未被批準應用［18］。在小鼠偏頭痛模型中，TRPA1受體拮抗劑HC-030031可以顯著減輕機械性痛覺超敏和冷痛覺過敏［23］。上述結果表明，TRP通道可能與偏頭痛易感性及CGRP、緩激肽類等神經肽的釋放存在著關聯，TRP通道受體拮抗劑可能是治療偏頭痛的藥物研究方向。

Figure 2. The role of the transient receptor potential （TRP） channels and related neuropeptides in trigeminal ganglion and dura mater during migraine. BTX-A： botulinum toxin type A； PACAP： pituitary adenylate cyclase-activating peptide； IL-1β： interleukin 1β； TRPA1： transient receptor potential ankyrin 1 receptor； TRPV1： transient receptor potential vanilloid 1 receptor.圖2 偏頭痛發作時TRP通道及相關神經肽在三叉神經節和硬腦膜中的作用

2.3 Na+離子通道 電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel， VGSC）對神經元興奮性有著重要作用，它們可以影響感覺刺激的初始傳導、動作電位生成和神經遞質的釋放［24］。VGSC通道可能與偏頭痛存在著聯系，編碼Nav1.1的SCN1A基因突變會導致散發性/家族性偏癱性偏頭痛［25］。Nav1.7參與人類疼痛的發生和傳導，在慢性炎癥、神經性疼痛和炎性疼痛中Nav1.7的表達都會上調［26］，當人類Nav1.7通道不表達時，除了嗅覺障礙外似乎并沒有其他病理癥狀［27］，小鼠傷害感受器中Nav1.7的特異性敲除雖然不能減輕神經病理性疼痛，但能緩解炎癥引起的機械痛覺過敏［25］，阻斷Nav1.7通道可減少 TG 神經元的誘發放電［26］。Nav1.8在小鼠的冷痛和機械性疼痛中起著關鍵作用［25］。Nav1.8通道阻滯劑A-803467被觀察到可以減輕病理性疼痛動物模型中的痛覺超敏和痛覺過敏的發生［28］，痛覺過敏和痛覺超敏是慢性偏頭痛和先兆偏頭痛患者的常見癥狀。上述實驗均表明VGSC的特異性敲除或通道阻滯劑的使用可能是偏頭痛新的治療靶點，但是仍需更多臨床前實驗來完善。

2.4 K+通道 K+通道包括鈣激活型鉀離子（calcium-activated potassium， KCa）通道、雙P區型鉀（twopore-domain potassium， K2P）通道、內向整流型鉀（inward rectifier potassium， Kir）通道以及電壓門控性鉀（voltage-gated potassium，Kv）通道。KCa通道是一類被Ca2+激活的K+通道。MaxiK通道是KCa通道的一種，它們在神經元和平滑肌細胞中的主要功能是維持和恢復靜息膜電位［29］，在感覺神經元上表達的MaxiK通道在調節炎癥性疼痛狀況中發揮作用［16］；MaxiK通道的激活能夠減少神經元放電，并可能減少支配硬腦膜的三叉神經元釋放神經遞質，減少硬腦膜無菌性炎癥的發生。K2P通道在慢性疼痛過程中起著關鍵作用，在感覺神經元中高度表達的K2P通道的一個亞型TRESK，通過編碼TRESK通道的KCNK18基因中的移碼突變即F139WfsX24突變可以產生TRESKMT，TRESK-MT已被證明可誘導TG神經元的高興奮性，與先兆偏頭痛的發生可能相關［6］。KATP通道具有血管舒張作用，而引起偏頭痛發作的內源性神經遞質通常與顱動脈擴張有關。KATP通道開放劑可以激活KATP通道并誘導偏頭痛患者的偏頭痛發作［30-31］。可見K+通道可能與硬腦膜無菌性炎癥、血管舒張以及偏頭痛先兆的發生等偏頭痛病理過程均有關系。

3 神經肽及其受體

TG表達多種神經肽如CGRP、P物質等，它們誘導的血漿外滲、血管舒張、肥大細胞脫粒都可能在硬腦膜傷害感受器的激活或敏化中發揮作用，血漿外滲和血管舒張都是神經源性炎癥反應的重要組成部分［32］，在偏頭痛的發生發展過程中起到重要的作用。

3.1 CGRP及其受體 CGRP可以舒張TG內的血管，并誘導神經炎癥的發生，對偏頭痛的觸發和疼痛范圍的擴大有重要的作用。在偏頭痛的發作期，CGRP表達水平增高［33］。TG中分泌的CGRP與鄰近神經元和衛星膠質細胞相互作用，維持外周敏化［4］。在外圍，CGRP靶向于腦膜以及TG中的神經細胞體，在腦膜中，CGRP可能通過促進神經源性炎癥發生導致硬腦膜血管舒張［34］。腦膜中神經活動的調節可能觸發反饋回路，最終導致傷害感受器的敏化［34］。TG神經元激活釋放的CGRP可以刺激TG胞體分泌NO等信號分子，進而刺激相鄰衛星膠質細胞釋放白細胞介素1β，合成并釋放更多的CGRP，使偏頭痛加劇［17］（圖2）。

目前在臨床上已經出現了以CGRP為靶點的藥物。CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant和atogepant已被美國食品藥品管理局批準用于臨床。抗CGRP單克隆抗體也可以有效的與CGRP進行靶向結合，進而預防發作性與慢性偏頭痛，目前已經有erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab等抗CGRP單克隆抗體被用于美國臨床。血清素，又名5-HT，5-HT1B/1D亞型與CGRP共表達［35］，它們參與調控TG和三叉神經核中CGRP和P物質的釋放［36］，曲坦類藥物是5-HT1B/1D受體激動劑［37］，其通過阻斷CGRP的釋放來緩解偏頭痛的急性發作，已經在臨床上得到廣泛應用。地坦類（Ditans）藥物是5-HT1F受體激動劑，Lasmiditan可以激活5-HT1F受體從而減緩偏頭痛患者的疼痛。CGRP參與了偏頭痛的外周敏化，直接作用于CGRP和間接作用于5-HT的新型偏頭痛治療或預防藥物都已經開始在臨床上應用，通過減弱外周CGRP 活性來阻斷三叉神經敏化可能足以阻斷偏頭痛發作。

3.2 P物質 P物質是速激肽的一種，一直在偏頭痛的病理生理學上備受關注［38］。它廣泛的參與了疼痛的傳遞過程，包括誘導血漿外滲、血管擴張，還參與疼痛信號的中樞傳遞［39］。P物質和CGRP在TG中共表達［4，17］（圖2），血漿P物質水平在偏頭痛的發作期顯著增加［40］。P物質的受體是神經激肽（neurokinin， NK）［39］，NK1受體拮抗劑可以在體內抑制P物質誘導的軟腦膜動脈血管舒張（圖2）。在臨床試驗中，NK1受體拮抗劑在口服或靜脈給藥時對治療或預防偏頭痛無效［17］。神經肽Y（neuropeptide Y， NPY）在神經系統中表達，NPY受體Y1亞型在TG和三叉神經尾側核中都有分布［41］。臨床前研究顯示，NPY可以通過作用于脊髓背角中的Y1受體抑制P物質的釋放［41］。NPY可能影響了偏頭痛發生時P物質的釋放。以上實驗表明，P物質可能誘導了偏頭痛發作相關的神經源性炎癥，NPY可能調節了P物質的釋放。

3.3 垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide， PACAP） PACAP有PACAP-38和PACAP-27兩種類型，其中PACAP-38在TG中和CGRP共定位（圖2）。在實驗中，靜脈輸注PACAP可以引起健康受試者和無先兆偏頭痛患者的偏頭痛發作，與非發作期相比，偏頭痛患者在發作期的PACAP表達會增加［42］。PACAP和血管活性腸肽都可以［43］結合VPAC1受體（VIP and PACAP receptor 1）和VPAC2受體，但是在偏頭痛患者中注射血管活性腸肽不會導致患者偏頭痛的發生。同時，PACAP受體1（PAC1）對PACAP的親和力遠遠高于血管活性腸肽［43］，PAC1受體可能是PACAP誘發偏頭痛的重要中間結構，注射血管活性腸肽競爭性抑制PACAP與VPAC1受體結合可能是PACAP干預偏頭痛的潛在靶點。

3.4 胰島淀粉樣蛋白（Amylin） Amylin與CGRP具有多處相似，比如它們都屬于降鈣素肽類［44］，長度都是37個氨基酸并且其中有16個氨基酸是相同的［45-46］，它們都可以激活AMY1受體［47］，并且它們在TG和DRG中共表達（圖2）。慢性偏頭痛患者的發作間期的Amylin血漿水平較高，這可能是慢性偏頭痛診斷的生物標志物之一［48］。Pramlintide是Amylin類似物，Pramlintide誘導的偏頭痛發作與CGRP誘導的偏頭痛發作具有相似的發作率［47］。Amylin可能與CGRP一樣參與了偏頭痛，還需要大量實驗來明確Amylin與偏頭痛的關系。

4 總結與展望

偏頭痛病理機制復雜，發病劇烈且難以控制，嚴重影響患者的正常生活和工作質量［49］，甚至會引起嚴重的心理問題，比如焦慮抑郁。目前，偏頭痛機理研究已經取得較大進展，對中樞腦區、核團和外周TG相關靶點機制有了更為深入的認識。本文系統綜述了TG初級感覺神經元參與偏頭痛發生發展的機制研究進展，包括其相關靶點如Ca2+、Na+、K+離子通道以及CGRP、P物質、PACAP等神經肽。盡管如此，目前對于TG在偏頭痛中作用機制的認識仍然是零散的，還需要大量的實驗不斷補充完善，進而尋找偏頭痛發作的確切分子機制。

偏頭痛的治療目前仍是一項挑戰，患者偏頭痛的急性發作期可能會伴隨著惡心、嘔吐的癥狀，導致口服藥物的吸收較差。現階段偏頭痛的預防和治療藥物都有著一定的局限性，如非甾體抗炎藥、阿片類鎮靜藥可能會引起消化道不良反應，冠心病患者禁用曲坦類藥物等。目前CGRP相關藥物的研發已經取得了重大進展，治療用藥CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant、atogepant和預防用藥抗CGRP單克隆抗體erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab已經開始在臨床上被應用。如前文所述，偏頭痛發病機制復雜，治療或預防藥物靶點眾多，單一靶向CGRP的藥物可能療效欠佳，改變離子通道的表達并進一步調控相關神經肽的釋放的多靶點復方藥物可能是未來的研究方向。我們相信新的偏頭痛藥物或治療方式將應用于臨床，偏頭痛患者的生活質量將得到明顯改善。