布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法在幽門螺桿菌首次根除失敗消化性潰瘍患者治療中的效果評價

孫育新 房太勇

（福建醫科大學附屬第二醫院消化內科，福建 泉州 362000）

消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）屬于多發慢性潰瘍病，其與胃黏膜保護作用降低、幽門螺桿菌（Hp）感染有關，Hp是寄生于胃黏膜的革蘭陰性菌株，可破壞細胞，誘發炎性反應[1]。根除Hp已成為PU主要治療方法，隨著抗生素大量使用，Hp抗藥性逐漸增強，根除Hp失敗率逐年升高。含鉍劑四聯療法可降低黏附蛋白黏度，抑制細菌定植于胃黏膜上皮，緩解PU患者臨床癥狀，但可能會引起胃內菌群失衡，誘發藥物不良反應[2]。布拉氏酵母菌是一種微生態調節劑，可調節腸道微環境、生態菌落平衡，阻礙Hp在胃黏膜上定植繁衍，并可增加多胺類物質釋放量，改善腸道黏膜通透性，促進腸道黏膜修復[3]。目前多藥聯用治療Hp感染已成為研究重點，布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法是否可提高Hp根除率尚未明確，基于此，本研究主要分析布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法在Hp首次根除失敗PU患者中的應用效果及其可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年2月至2022年5月本院收治的62例Hp首次根除失敗的PU患者為研究對象，采用奇偶數分組法分為對照組31例、研究組31例。對照組：男18例、女13例，年齡為45～66歲，均值為（55.32±3.27）歲，病程為1～3年，均值為（2.16±0.25）年。研究組：男20例、女11例，年齡為44～65歲，均值為（54.85±3.19）歲，病程為1～4年，均值為（2.21±0.27）年。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。研究經本院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合PU診斷標準[4]，且經胃鏡檢查確診。②符合Hp根除失敗標準[5]：快速尿素酶法、14C-呼氣試驗檢測Hp，結果均為陽性。③Hp首次根除失敗者。④首次治療方案為常規三聯療法者（莫西沙星+雷貝拉唑+阿莫西林）。⑤患者或家屬對研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①近期接受抗生素、鉍劑治療者。②既往胃腸手術史者。③肝腎功能嚴重障礙者。④依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 予以患者含鉍劑四聯療法治療：口服雷貝拉唑鈉腸溶片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H20031292，規格：10 mg），每次20 mg，每日1次；口服阿莫西林膠囊（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22023467，規格：0.25 g），每次1 g，每日2次；口服克拉霉素緩釋片（江蘇聯環藥業股份有限公司，國藥準字H20052132，規格：0.5 g），每次0.5 g，每日2次；口服膠體果膠鉍膠囊（青島正大制藥有限公司，國藥準字H20033517，規格：50 mg）每次150 mg，每日3次。

1.3.2 研究組 在對照組基礎上口服布拉氏酵母菌（深圳市康哲藥業有限公司，國藥準字SJ20150051，規格：0.25 g），每次500 mg，每日2次。兩組連續治療2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效、Hp根除率及復發率 臨床療效標準[6]。痊愈：胃鏡檢查顯示黏膜水腫、潰瘍面消失，相關臨床癥狀、體征基本消失；顯效：潰瘍面消失，黏膜水腫、周圍組織炎性反應明顯減輕，相關臨床癥狀、體征明顯緩解；有效：潰瘍面積減小幅度≥50%，黏膜水腫、周圍組織炎性反應及相關臨床癥狀、體征有所改善；無效：潰瘍面積減小幅度＜50%甚至增加幅度≥50%，黏膜水腫、周圍組織炎性反應無明顯改善甚至加重?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/組內總例數×100%。Hp根除標準：治療結束后，采用快速尿素酶法、14C-呼氣試驗檢測結果顯示Hp為陰性。Hp復發率：兩組治療結束后，以門診復查、電話等方式隨訪6個月，快速尿素酶法、14C-呼氣試驗檢測結果顯示Hp由陰性轉為陽性，臨床癥狀、體征較治療2周時明顯加重，潰瘍面積治療2周時明顯擴大。

1.4.2 治療前后兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分 胃鏡檢查時記錄潰瘍病灶直徑；PU患者臨床癥狀包括上腹痛、惡心嘔吐、反復噯氣，按照嚴重程度計分，各項癥狀分值范圍為0～10分，分值越高表明癥狀越嚴重。

1.4.3 治療前后兩組胃泌素相關指標 分別于治療前后空腹采血7 mL，3 500 r/min（5 min）分離血清。采用ELISA法檢測血清胃泌素（GAS）、α-防御素（HNP）、胃動素（MTL）水平，北京索萊寶科技有限公司提供檢測試劑盒。

1.4.4 治療前后兩組炎性因子水平 ELISA法檢測血清C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）水平，北京晶美生物工程有限公司提供檢測試劑盒。

1.4.5 治療前后兩組腸黏膜屏障功能指標水平 采用試劑盒檢測內毒素（LPS）、D-乳酸水平，上海恪敏生物公司提供檢測試劑盒。

1.4.6 不良反應發生情況 頭痛、乏力、腹瀉。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0處理數據，計量資料以（）表示，行t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效、Hp根除率及復發率比較 對照組痊愈、顯效、有效、無效例數分別為6例、10例、10例、5例。研究組痊愈、顯效、有效、無效例數分別為7例、12例、10例、2例。研究組總有效率93.55%（29/31）與對照組83.87%（26/31）比較差異無統計學意義（χ2=1.449，P=0.229）。研究組Hp根除率93.55%（29/31）高于對照組74.19%（23/31）（χ2=4.292，P=0.038）。隨訪6個月后研究組失訪2例、對照組失訪1例。研究組Hp復發率6.90%（2/29）低于對照組26.67%（8/30）（χ2=4.094，P=0.043）。

2.2 兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分比較 治療前兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分低于治療前（P＜0.05），治療后兩組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分比較（）

表1 兩組潰瘍直徑、臨床癥狀評分比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組胃泌素相關指標比較 治療后兩組血清GAS水平低于治療前，血清HNP、MTL水平高于治療前，且研究組改善程度優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組胃泌素相關指標比較（ng/L，）

表2 兩組胃泌素相關指標比較（ng/L，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組炎性因子水平比較 治療前兩組炎性因子水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組血清炎性因子水平低于治療前（P＜0.05），治療后研究組CRP、TNF-α、IL-6低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較（）

表3 兩組炎性因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組LPS、D-乳酸水平比較 治療后研究組LPS、D-乳酸水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組LPS、D-乳酸水平比較（）

表4 兩組LPS、D-乳酸水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 兩組不良反應發生率比較 對照組頭痛4例、乏力2例、腹瀉1例；研究組頭痛2例、乏力2例、腹瀉1例。研究組不良反應發生率16.13%（5/31）與對照組22.58%（7/31）比較差異無統計學意義（χ2=0.413，P=0.520）。

3 討論

Hp可分泌細胞毒素、尿素酶、空泡毒素等，誘發胃黏膜上皮細胞炎性反應，根除Hp可保護胃黏膜血液循環，促進潰瘍愈合[7]。

含鉍劑四聯療法中雷貝拉唑屬于新一代質子泵，可提高胃內pH值；克拉霉素屬于大環內酯類藥物，具有半衰期長、耐酸等特點，可抑制細菌細胞壁合成；阿莫西林屬于β-內酰胺類藥物，可破壞菌體滲透障礙；果膠鉍屬于大分子果膠酸，可特異性結合Hp菌體，增加胃黏膜上皮細胞黏液分泌量，有利于形成保護屏障，其聯合雷貝拉唑、克拉霉素、阿莫西林可降低Hp耐藥性[8-9]。布拉氏酵母菌不易被抗生素、胃酸破壞，可定植于胃腸道黏膜，分解腸道內過氧化氫，增加氧氣消耗量，促使腸道內益生菌繁殖，可中和或鈍化細菌毒素，增加泛酸、維生素B1等維生素生成量，促進胃腸道黏膜上皮細胞修復、再生，并可清除炎性遞質，抑制病原微生物繁殖，減輕黏膜上皮細胞損傷，還可調節胃腸道內菌群，對胃腸黏膜屏障發揮保護作用[10-11]。本研究中研究組總有效率、潰瘍直徑、臨床癥狀評分與對照組比較無明顯差異，而研究組Hp根除率高于對照組，Hp復發率低于對照組，一方面表明布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法治療Hp首次根除失敗PU患者，可消除病灶、Hp，改善患者癥狀，另一方面表明增加使用布拉氏酵母菌的情況下，對Hp消除的作用更好，但在改善患者癥狀、促進潰瘍愈合方面效果相似。分析其作用機制可能為含鉍劑四聯療法可選擇性結合受損黏膜，聚集于Hp細胞壁，抑制其細菌酶活性；布拉氏酵母菌可黏附病原菌，其與上皮細胞結合可抑制Hp黏附于或定植于胃黏膜，促進黏蛋白生成，抑制病原菌再次入侵，進而降低Hp復發率。

GAS與乙酰膽堿結合可激活H+-K+-ATP酶，增加H+釋放量，促進PU形成；HNP、MTL水平升高可抑制胃酸、膽汁分泌，參與Hp陽性PU患者炎性反應過程[12-13]。本研究結果顯示，治療后研究組血清GAS水平低于對照組，血清HNP、MTL水平高于對照組，表明布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法可促進潰瘍愈合，有利于病情恢復。布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法可降低胃泌素分泌量，保護胃黏膜，這就解釋了布拉氏酵母菌輔助治療前后臨床療效、臨床癥狀無明顯差異的原因。布拉氏酵母菌可促進胃腸蠕動，促使胃黏膜組織結構恢復，加快潰瘍愈合速度，同時PU活動期間，布拉氏酵母菌可維持攻擊因子、保護因子平衡，這就解釋了布拉氏酵母菌輔助治療后Hp根除率升高的原因。Hp感染可刺激胃黏膜炎性因子異常分泌，抑制機體免疫功能。CRP、TNF-α、IL-6屬于炎性反應標志物，Hp感染患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平升高，其升高程度與Hp感染嚴重程度呈正相關，并可加劇胃黏膜損傷程度[14-15]。本研究結果顯示，治療后研究組血清CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，表明布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法可減輕炎性反應、Hp感染嚴重程度，減緩病情發展進程。PU不僅伴隨腸道炎性反應，還伴隨腸道菌群失衡，可引起腸道黏膜屏障功能障礙。本研究發現治療后研究組LPS、D-乳酸水平低于對照組，表明布拉氏酵母菌輔助治療可減弱內毒素干擾作用，改善腸道黏膜屏障功能。其原因可能與布拉氏酵母菌增強內源性防御屏障功能有關，其與病原菌競爭性黏附于上皮細胞，促使其分泌黏液，阻止菌群對宿主細胞黏附，減弱細菌對腸道黏膜的刺激作用。同時本研究發現研究組不良反應發生率與對照組比較無明顯差異，提示布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法具有一定安全性。

綜上所述，Hp首次根除失敗PU患者臨床治療中，布拉氏酵母菌輔助含鉍劑四聯療法可提高Hp根除率，降低Hp復發率，并可調節胃泌素相關指標水平，降低炎性因子水平，改善腸黏膜屏障功能，且無明顯藥物相關不良反應，具有一定臨床應用價值。